慢阻肺患者静脉血栓栓塞的研究进展

张蕾，关巍

（青海大学附属医院呼吸内科，青海 西宁 810000）

1 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是呼吸道和肺部的一种慢性炎症，可减少空气流动并导致肺组织破坏。在2020年慢阻肺被列为全世界第三位致病、致死的疾病。慢性阻塞性肺疾病特有的病理改变主要见于气道、肺实质和肺血管的慢性炎症[2]，由于炎性细胞增多，引起反复损伤和修复而导致的结构变化。慢阻肺最常见的临床表现为急性加重，表现为急性加重的呼吸困难、频繁咳嗽和支气管痉挛，其他不典型的临床症状包括充血性心力衰竭、心律失常、气喘加重、肺炎和肺血栓栓塞症[3]。任何有呼吸困难、慢性咳嗽或排痰，和/ 或有暴露于该疾病危险因素的病史的患者都应考虑慢阻肺。在这种临床情况下，需要肺活量测定才能做出诊断：吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积（FEV1）/ 用力肺活量（FVC）（FEV1/FVC）＜0.70 的表明存在持续性气流受限。

1.1 慢阻肺患者气流受限严重程度的肺功能分级

依据患者肺功能FEV1 占预计值的百分比（FEV1%pred）

GOLD1 级：轻度 FEV1%pred ≥80%

GOLD2 级：中度 50%≤FEV1%pred＜80%

GOLD3 级：重度 30%≤FEV1%pred＜50%

GOLD4 级：极重度 FEV1%pred＜30%

1.2 应该注意的是

FEV1、症状和患者健康状况损害之间的相关性很弱，因此还需要进行症状评估[4,5]。一种简单的呼吸困难测量方法，如改良的英国医学研究理事会(mMRC)问卷，因为mMRC 与其他健康状况测量方法有很好的相关性[6]，并可预测未来的死亡风险[7,8]。

0 级 剧烈活动时出现呼吸困难

1 级 平地快步行走或爬坡时出现呼吸困难

2 级 由于呼吸困难，平地行走时比同龄人慢或需要停下休息

3 级 平地行走100m 左右或数分钟后即需要停下来休息

4 级 因严重呼吸困难而不能离开家，或在穿衣脱衣时即出现呼吸困难

然而目前认为慢阻肺不仅仅会引起呼吸困难[9]，因此建议对症状进行全面评估，最常用的是CAT 评分。

1.3 慢性阻塞性肺疾病的分期

慢阻肺的病程可分为急性加重期和稳定期。慢阻肺急性加重期指在疾病过程中，患者短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现。稳定期则指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。

2 慢性阻塞性肺疾病急性加重期与静脉血栓栓塞症

2.1 流行病学研究

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是慢阻肺急性加重患者较为常见的并发症，尤其是急性加重期患者，包括肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism,PTE）和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis,DVT），其发生率为5%-29%[10]。

慢阻肺患者中肺血栓栓塞的患病率较高，尤其是慢阻肺急性加重期患者[11]。五篇文献中临床诊断为慢阻肺急性加重期的患者肺栓塞的患病率为3.3% 至29.1%，样本量为49-197 名不等，研究发生在急诊科和住院病房，包括重症监护室。Aleva 等报告了未经治疗的慢阻肺急性加重期中肺栓塞的患病率为16.1%[11]。在正常人群中，下肢深静脉血栓的发病率约为肺栓塞的2 倍[12]，肺血栓栓塞通常被认为主要来源于深静脉血栓，但是在慢阻肺患者中肺栓塞的发生率明显高于深静脉血栓形成[13,14]。在550 例慢阻肺患者中肺栓塞的发病率为19.9%，而下肢深静脉血栓发病率仅为12.4%[15]，这可能由于部分肺栓塞是由肺小动脉的原位血栓形成所致，与研究报道的活检中肺小动脉原位血栓增多结果相符[16]。

2.2 慢阻肺患者发生静脉血栓栓塞症的危险因素

慢阻肺住院患者由于急性加重增加了静脉血栓栓塞症的风险，特别是卧床、高龄和有并发症的患者[17]。研究表明，有静脉血栓史、下肢疼痛症状、卧床时间≥3 天及D- 二聚体增高可能是慢阻肺急性加重患者合并VTE 的独立危险因素[18]。一项慢阻肺患者并发静脉血栓栓塞症危险因素的Meta 分析研究结果显示，年龄（≥60 岁）、吸烟史、卧床史（＞7天）、合并糖尿病、合并肿瘤、下肢不对称、水肿、口服或静脉激素治疗、PaO2和PaCO2异常是慢阻肺患者并发VTE 的危险因素[19]。

2.3 慢阻肺引起静脉血栓形成的机制

2.3.1 高凝状态、内皮损伤及血液淤滞是血栓栓塞形成的三个重要因素，这些因素在慢阻肺病程中都是持续存在的。研究显示，慢阻肺患者存在继发性红细胞和纤维蛋白原增多，血液中组织因子促凝活性、凝血酶-抗凝血酶复合物以及活化的Ⅶ因子增多，导致循环内凝血酶生成增加，血液呈现高凝状态[20]；慢阻肺患者血液中内皮微粒以及内皮微粒与祖细胞的比例升高，提示慢阻肺患者存在血管内皮损伤[21]；慢阻肺患者由于气短、呼吸困难，活动明显减少导致其存在血液淤滞的风险。

2.3.2 慢阻肺可能导致肺血管的改变，包括内侧壁增厚和小动脉肌化[11]。此外，慢阻肺患者肺动脉高压的患病率越高，可能导致肺血管床的血管阻力增加，以及血流停滞[11]。

2.3.3 研究学者认为慢阻肺急性加重期的急性炎症反应可以促进血管内血栓形成和血管外纤维蛋白的沉积，形成血栓前状态。这就解释了慢阻肺急性加重是静脉血栓栓塞症的独立危险因素[22,23]。分述如下。

（1）系统性炎症的标志物，如急性期C-反应蛋白和纤维蛋白原，有助于血栓形成事件的发展[1]。

（2）肿瘤坏死因子-a 是一种促炎症细胞因子，通过诱导组织因子和抑制抗凝蛋白C 而促进凝血状态[1]。

在慢阻肺急性加重期患者中，这些介质显著增加，而在慢阻肺稳定期患者中，只有一小部分患者表现为轻度炎症[1]。因此急性加重的频率可能是导致静脉血栓栓塞症发生的重要决定因素。

（3）内皮细胞参与血管生物学的许多方面[25]。内皮细胞可以创造一个活跃的抗血栓表面，促进血浆和细胞成分通过血管系统，从而调节血液流动[25]。在生理条件下，内皮细胞通过不同的抗凝和抗血小板机制来预防血栓形成[25]。健康的内皮细胞还释放一氧化氮(NO)和前列环素，引起血管扩张，抑制血小板粘附和活化[25]。然而，炎症可以破坏这些机制，诱导内皮细胞产生血栓前和抗纤溶的微环境[26]。而慢阻肺急性加重期大量的炎症介质被释放到血液中，导致内皮细胞的损伤。由此导致的促凝血和抗凝机制之间的失衡可能导致血栓的形成。

（4）此外，慢阻肺急性加重期患者经常使用糖皮质激素治疗，也增加了静脉血栓栓塞症的风险，特别是在初始治疗时[27]。2.3.4 由于慢阻肺住院患者存在伴随的危险因素，包括活动受限、支气管反复感染、右心衰竭和静脉淤滞，这些因素都可能影响慢阻肺急性加重期住院患者静脉血栓栓塞症的发病率[28]。

2.4 慢阻肺发生静脉血栓栓塞症患者的预防

Fraisse 等评估了肝素钠在慢阻肺急性加重期患者治疗中的有效性和安全性，发现比起安慰剂，肝素钠可使下肢深静脉血栓的发生率降低45%[29]。

3 展望

慢阻肺患者长期缺氧、继发性红细胞增多、血液粘稠度增加，患者由于气短、呼吸困难，活动明显减少等原因，都使静脉血栓栓塞症的发生率增加，临床上应更加关注慢阻肺住院患者发生静脉血栓栓塞症的风险，特别是那些已知的潜在因素，如肥胖、并发症、恶性疾病等，而对风险高的患者予以早期的干预对于患者的预后有着十分重要的意义，但有关慢阻肺患者发生静脉血栓栓塞症的流行病学、危险因素和预防性治疗的研究结果仍有待于临床证实。