冠状动脉非阻塞性心肌梗死的临床研究现状

李晴，张旗，李华

（1.承德医学院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心医院 心内二科，河北 保定 071000）

0 引言

随着科学技术水平的发展和冠状动脉造影水平的推广，在一部分心肌梗死患者的造影过程中发现其冠状动脉并未见明显狭窄（狭窄＜50%），被称为“冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）”，在2016 年欧洲心脏病学会（ESC）工作组发布了关于MINOCA 的诊疗建议，详细阐述了MINOCA 的定义、临床特征、发病机制、诊断流程及相关治疗等内容[1]。近几年来，人们对MINOCA 患者越来越重视，对疾病的研究逐渐深入，本文主要叙述MINOCA 患者的定义、病因、治疗、预后及研究现状。

1 定义

有AMI 的临床诊断证据且冠状动脉造影结果显示冠状动脉狭窄程度＜50%，可以诊断为MINOCA。MINOCA 的诊断标准：符合AMI 的诊断标准；冠状动脉造影示冠脉血管狭窄程度＜50%（主要是心外膜冠状动脉）；没有其他明显的替代诊断如败血症、肺栓塞等[1]。根据《第4 版心肌梗死全球统一定义》，AMI 的诊断标准为：检测到肌钙蛋白(cTn)的动态变化,且至少有一次超过99%参考上限,并且具有至少下列一项急性心肌缺血的临床证据：①急性心肌缺血的症状；②新发生的缺血性心电图改变；③病理Q 波的形成；④影像学证据显示新发的存活心肌丢失或与缺血病因一致的局部室壁运动异常；⑤冠状动脉造影、冠状动脉内影像学检查或尸检确定冠状动脉血栓(不适用于2 型或3 型心肌梗死)[2]。血管造影上的非阻塞性冠状动脉：定义为在任何主要心外膜血管中没有阻塞性疾病（即没有冠状动脉狭窄≥50%），这包括：冠状动脉正常（无血管造影狭窄）、轻度管腔不规则（血管造影狭窄＜30%狭窄）、中度冠状动脉粥样硬化病变（狭窄＞30%但＜50%）[1]。在临床上主要依据冠状动脉造影（CAG）、血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）、心脏磁共振成像（CMR）等检查来辅助诊断。

2 病因和发病机制

第4 版心肌梗死统一定义中首次将MINOCA 纳入其中，提出MINOCA 主要是缺血原因导致的心肌损伤，排除了非缺血原因导致的心肌损伤如心肌炎等[2]。2019 年美国心脏病协会的一项声明表示心肌梗死主要源于缺血机制，MINOCA 这一词适用于临床表现有缺血性基础的患者。因此在患者有确凿证据诊断为AMI 时，尽管没有阻塞性冠状动脉疾病，也要排除引起肌钙蛋白升高的因素如败血症、肺栓塞等，还要排除非缺血性原因如心肌炎等[3]。因此结合最新研究显示，目前认为MINOCA 的发病机制主要包括以下几个方面。

2.1 冠状动脉斑块破裂

冠状动脉斑块破裂是MINOCA 患者中较为常见的原因，专业术语上的“斑块破裂”包括：斑块破裂、斑块侵蚀和钙化结节。斑块破裂是由血栓形成、远端血栓栓塞、叠加的冠脉痉挛或这些过程的组合介导的，或者某些情况下短暂的完全血栓形成和自发溶栓作用导致的AMI。斑块破裂是斑块腔和冠状动脉腔间连通的纤维帽不连续；而斑块侵蚀是与斑块的腔表面相邻的血栓，没有广泛的坏死核心，出血或钙化，与斑块破裂不同的是没有纤维帽的破裂。钙化结节是指覆盖在钙化斑块上的纤维帽破裂，伴有突出的钙化，或病灶近端和/或远端有大量钙存在。钙化结节伴血栓也是导致心肌梗死的原因之一。血管造影有可能提示斑块破裂，但是进一步明确血管内情况，还是需要借助OCT 和IVUS[3]。Reynolds[4]等人的一项研究显示，42 名（38%）妇女MINOCA 患者中在IVUS 检查中发现斑块破裂。在Opolski[5]等人的一项研究中，对38 例MINOCA 患者使用OCT 和CMR 联合检查，发现8 例（24%）的患者发生斑块破裂，2 例（5%）发生钙化结节。因此OCT和IVUS 对鉴别MINOCA 患者冠状动脉粥样硬化病因可能有价值。

2.2 冠状动脉痉挛

冠状动脉痉挛是MINOCA 常见的原因之一，有研究对汇总的402 例MINOCA 患者进行激发性痉挛试验，有28%的患者患有诱发性痉挛[6]。冠状动脉痉挛定义为自发性或者在激发试验（尤其乙酰胆碱、麦角新碱或者过度通气）中出现的完全或者次全冠状动脉闭塞（＞90%狭窄），并伴随心绞痛症状以及心电图改变。目前认为冠脉痉挛的发生机制可能与血管平滑肌细胞高反应性、血管内皮功能障碍、自主神经功能障碍等有关[7-9]，具体发病机制尚不明确。另外，冠脉痉挛可导致部分病人出现严重的心律失常，因此MINOCA 患者在入院期间很少进行激发性痉挛试验。

2.3 冠状动脉微循环功能障碍

冠脉微循环是组成冠状动脉血流阻力的重要部分，约占70%以上，因此评估冠脉微循环变得非常重要，临床上可以通过各种有创或者无创方式进行评估，较为常见的是CMR、OCT 或者通过CAG 评估冠状动脉TIMI 血流分级、冠脉血流储备（CFR）等方式；而心肌声学造影是目前一项诊断心肌微循环灌注的新技术，对评估冠脉微循环障碍疾病具有较高的灵敏度和特异度[10]，但是目前应用较少。冠状动脉微循环功能障碍的发病机制比较复杂，任何导致冠状动脉微血管功能改变或结构异常都可以导致冠状动脉微循环功能障碍，例如，一些血管外的压迫、组织水肿和微循环障碍等。一项对40 名女性MINOCA 患者进行腺苷负荷CMR 及IVUS 检查的研究发现，有63%的患者出现可诱导的心肌灌注异常[11]，表明这些患者可能存在冠脉微循环障碍，也可能与其他病因并存，因此需要进一步的研究。

2.4 冠状动脉血栓及栓塞

冠状动脉血栓形成可能源于获得性或遗传性血栓栓塞性疾病，冠状动脉或者全身动脉血栓形成都可能导致冠状动脉栓塞。获得性血栓栓塞性疾病包括心房颤动、瓣膜性心脏病、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和系统性红斑狼疮等，其中心房颤动是最常见的原因之一。遗传性血栓栓塞性疾病的原因有因子V Leiden、蛋白C 或S 缺乏、抗凝血酶缺乏或高同型半胱氨酸血症[12]。在接受血栓性筛查的378 名MINOCA患者中，发现约14%的患者有遗传性血栓性疾病的证据，其中观察到最常见的是因子V Leiden 或活化蛋白C 抵抗（约占12%）[6]。

2.5 自发性冠状动脉夹层（SCAD）

SCAD 是与动脉粥样硬化或外伤无关的非医源性的心外膜冠状动脉夹层，其引起心肌损伤的主要机制是壁内血肿的形成或内膜破裂。SCAD 是一个导致心肌梗死的重要的非动脉硬化机制，多见于年轻女性当中，且死亡率较高[13-14]。由于OCT 和IVUS 技术的发展，SCAD 的诊断率逐年增加，对于AMI 患者的治疗也越来越个体化。纤维肌性营养不良是导致SCAD 的另一个重要原因，体内激素水平变化、妊娠、结缔组织病等均有可能是其发病因素，但具体的发生机制仍尚不清楚。

2.6 供需失衡（2 型心肌梗死（T2MI））

T2MI 是由于血液氧供需失衡导致的心肌缺血，其没有斑块破裂，心脏生物标志物的上升和/或下降超过正常人群的第99 个百分位参考值，此外还应至少有一个诊断心肌梗死的其他标准[2,15]。收缩壁张力、收缩力和心率是决定心肌耗氧量的主要因素，而心肌供氧则依赖于冠状动脉血流量和携氧能力。因此心肌氧供需失衡导致的心肌心肌缺血可能是多种原因的，包括：固定的冠状动脉粥样硬化引起的心肌灌注减少（没有斑块破裂）、冠状动脉痉挛、冠状微血管功能障碍（包括内皮功能障碍、平滑肌功能障碍、交感神经支配失调等）、冠状动脉栓塞、冠状动脉夹层（有或无壁内血肿）；供氧减少的机制包括严重的心律失常、呼吸衰竭伴严重的低氧血症、严重贫血、低血压/休克；心肌需氧量增多包括持续的快速心律失常、严重高血压（伴或不伴左心室肥大）[15]。

3 治疗

目前临床上用于治疗MINOCA 的药物主要有他汀类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、硝酸脂类等，但具体的治疗策略缺乏充足的循证医学证据。瑞典一项大规模观察性研究表明他汀类药物和ACEI/ARB 对MINOCA患者的长期预后是有益的，经过治疗的患者MACE 调整风险分别降低了23%和18%，β 受体阻滞剂的作用有积极的趋势，可以使MACE 风险减少14%，而双联抗血小板治疗似乎并不能降低MINOCA 患者发生MACE 的风险[16]。一项小型研究表明，对于MINOCA 患者进行1 年的双重抗血小板治疗后，患者的血运重建率为5.7%[17]，因此对于可疑诊断或确诊MINOCA 的患者，需双重抗血小板治疗1 年后，终生单一抗血小板治疗[18]，但具体的治疗策略仍需要大样本的研究。因为MINOCA 患者的发病机制多样，故应该根据患者的具体病因，进行个体化治疗。

4 预后

一项研究表明，与冠状动脉阻塞性心肌梗死（MI-CAD）患者相比，MINOCA 患者没有明显的临床表现特征，12 个月的全因死亡率更低，故认为其预后是良好的[6]；有研究评估了8510 例韩国登记的心肌梗死患者，其中MINOCA 患者的死亡率为3.1%，结果显示MINOCA 患者的预后比患有稳定胸痛和非阻塞性冠状动脉疾病的患者差，与单支或双支冠状动脉疾病患者的死亡率相当，因此MINOCA 患者的预后应该是有所警惕的[19]。荷兰的一项研究显示MINOCA 的预后比单支血管阻塞性急性冠脉综合征（ACS）差，但比多支血管阻塞性ACS 更有利，MINOCA 表现出中等风险，死亡率介于两组之间，因此可以认为MINOCA 是可以导致死亡的潜在危险因素[20]，需要适当的治疗和随访，应当引起重视。

综上所述，尽管MINOCA 患者的发病率较低，与MI-CAD患者相比其预后相对较好，但是仍具有一定的风险，临床医生应当积极寻找患者的病因，制定相应的治疗方案。对因治疗，积极改善患者的预后。但是，目前MINOCA 患者具体的病因和发病机制仍需要大样本的研究去证实、修正及完善，这样才能做到真正的对因治疗，积极改善患者的预后。