泌尿系结石成分分析及治疗的进展

龚莎，杨立刚，瞿家权

（吉首大学医学院，湖南 吉首 416000）

0 引言

泌尿系结石是当代社会最常见的受多种因素影响的疾病之一。随着我国生活水平不断提高、饮食结构中蛋白质摄入比例增加发病率显著提高[1]。不同地区其发病率具有显著的差异[2]，我国南方地区约在30%以上，北方地区低于11%[3]。虽然当今医疗技术水平下，泌尿系结石的治疗已有一套相当成熟的体系，但其复发率却仍居高不下，研究表明术后5 年复发率为40%，术后20 年高达75%[4]。因此，分析结石构成成分、寻找其可能形成机制，并依此制定科学的防治策略，有助于降低泌尿系结石的发病率及复发率。

1 泌尿系结石的可能形成机制

泌尿系结石的病因以及形成的机制尚未能被阐明。多数研究表明，结石的形成可能与遗传、生活环境及饮食等因素相关。其形成过程主要经历了尿液超饱和、晶体成核、生长、聚集以及滞留等一系列复杂的病理生理学过程[5]。大量的研究支持尿液成石物质的过饱和是结晶成核的始动因素，当机体代谢异常、摄入过多晶体物质、尿量减少导致尿液中可溶性盐达到一定浓度时，便会析出晶体。如草酸钙盐、磷酸盐及尿酸盐等[6]。研究学者们提出了“自由粒子”及“固定粒子”两种假说来解释尿液中晶体生长、聚集和滞留的机制。“自由粒子”机制指出，尿液中过饱和可溶性盐析出的晶体沉淀、滞留在肾小管腔内，经过上述一系列反应最终形成结石；“固定粒子”机制则认为，可溶性盐晶体在排泄的过程中，经Henle 襻、集合管后附着在肾乳头状表面的钙化斑块上，形成Randall’s 斑块[7]。Randall’s 斑块破裂后上皮下沉积物及细胞碎片脱落，与尿液接触后为结石形成的成核提供核心[8]。尿液中形成早期核心后尿路上皮细胞、管型和红细胞等均参与了异质成核过程[9]。结石形成整个过程均受到尿液中抑制性和促进性调节因子的调控。另外，尿液中重金属离子的作用、易感基因的影响均可能影响结石形成。可能由多种因素相互作用、诸多机制参与或影响，成石过程相互关联[10]。

2 泌尿系结石成分分析

结石成分分析是明确结石性质的“金标准”。无论是经由患者自行排出、体外碎石，或是手术取出的结石均建议进行送检[11]。目前主要用于检测的方法包括物理和化学分析法。下文综述了这些分析方法在临床的应用及近年研究进展。

2.1 化学分析法

通过取样结石与不同化学试剂进行反应，从而检测结石样本中所含离子成分，一般从估测可能含量最高的成分开始逐一进行。目前有成品的试剂盒供临床检验，具有简便、快速、价格低廉等优势[12]。但此法需结石样本量较多、取样需破坏结石体，且只能鉴定已知化学成分，因不能准确获得结石的晶体结构，无法确定样本中具体化合物。化学分析方法的误诊率相对较高，逐渐被其他更精准的检测方法取代[13]。

2.2 物理分析法

2.2.1 拉曼光谱

拉曼光谱是依据不同物质之间振动幅度和转动能级的差异导致其拥有不同的拉曼频移，但同一物质的拉曼位移数值是确定的。拉曼频移通过拉曼光谱判断出分子的结构和化学性质，从而得到具体的分子类别或成分，从而进行物质定性及结构鉴定[14]。该法不仅能区分样本结石中不同晶体组分，而且能用激光束直接在样本结石表面进行检测。在多种成分的混合尿液结晶中分别筛选不同类型的成分，达到鉴别诊断的目的，为临床尿液结晶的筛选、诊断创造出一种新方法。其具有高效、快速、成本低的优点，是目前国外研究中最常用的结石成分检测方法之一[15]。近年，MIERNIK 等[16]基于拉曼光谱发明了一种可在获取结石标本后立即对未经处理的样本进行分析的新技术，其检测无机盐晶体和有机物的能力与红外光谱法无明显差异，目前该项技术仍在不断完善中。

2.2.2 热分析法

热分析法包括热重分析 (TG)、热载台显微镜(HSM)、差热分析(DTA)等。临床为避免单用某种方法导致检验误差常多种技术联合应用，从而得到准确的数据以快速区分结石样本中不同的晶体物质，并确定样本是否为多晶体混合物及其主要成分[17]。常常是必备的分析方法之一，许多个案报告均采用此法。

2.2.3 红外光谱法（IR）

红外光谱法（IR）是依据不同物质分子对红外光的吸收强度不同，与标准图谱对照，以鉴别检测标本中各组分吸收光谱带吸收率和波长的关系。混合性结石样本则通过对比各吸收峰强度，而进行各组分定量分析。随着计算机的应用，IR自动分析系统可自动解析图谱精准分析被检测样本各组分，并将不同组分及其含量分类标注[18]。IR 优点在于灵敏度和准确性高，且所需样本量少、检测效率高、费用低[19]。IR 已成为目前全球使用最广泛、最理想的结石分析方法，是结石成分分析的“金标准”。当前我国临床最常用的是化学分析法和IR。IR 的不足在于需将结石样本压制成粉末，故无法依据检测结果对结石进行三维重建，不能还原结石外周与核心成分分布的差异，在研究结石的始动因素及形成过程中难以提供可靠信息。另外，IR 只能进行离体结石检测，无法指导患者治疗方案的制定，相比较双源CT 则能对体内结石成分进行检测[20]。

2.2.4 DSCT

单源螺旋CT 对结石的诊断意义无法替代，但对于混合性结石体内预测的结果敏感性和特异性均不高。DSCT 双能量成像技术运用双球管同时进行扫描，以两个不同能量X 线源、不同电压值对同一样本结构在同一次扫描时采集两组数据，解决了单源CT 多次扫描造成的记录失真和大量放射线辐射的弊端。目前DSCT 已能在体内精确区分尿酸为主要成分的结石，敏感性和特异性均接近100%。DSCT 在各学科均有很大的临床应用前景，也使体内分析结石变得更加可靠[21]。

2.2.5 扫描电镜能谱分析 (SEM-EDAX)

扫描电子显微镜 (SEM) 和透射电子显微镜 (TEM) 被广泛用于研究包括结石在内的物质微观结构和元素分布[22]。相对其他分析方法，SEM-EDAX 既能鉴别结石样本的化合物类别，亦能显示样本表面及核心的微观空间结构与化学元素分布，对于结石形成的病因研究具有重要作用。但该方法缺点在于检测周期较长、设备成本昂贵且对检验人员技能素质要求高，目前难以在临床进行大量推广。

2.2.6 其他

基于减少体内分析结石的放射线辐射，有研究指出彩色多普勒超声闪烁伪影在泌尿系结石成分分析中基本可行[23]。ESTRADE 等[24]设计的结石成分图像比对卡，协助手术医生在术中即可依据结石形态学特征进行初步分类，对手术方式及碎石能源选择有一定参考意义。

3 泌尿系结石的防治

3.1 泌尿系结石的外科治疗

泌尿系结石的外科治疗须综合考虑结石相关因素 (结石位置、大小、成分及梗阻时间和程度)，临床因素 (患者的耐受及期望值、是否伴有感染、解剖异常) 和技术因素[12,25]。体外冲击波碎石（ESWL）推荐为d＜10mm 输尿管上段结石、d＜20mm 以下肾结石治疗的一线方案[26]。肥胖、结石＞10mm 输尿管中段结石、严重肾积水患者，推荐一线治疗为腔镜取石[27]。经皮肾镜碎石取石术（PCNL）是复杂性肾结石（≥20mm 的肾结石和鹿角结石等）治疗的首选方法，在上尿路结石治疗中有最高的无石率[28]。近年对新技术，如mini-PCNL、super-mini PCNL (SMP)、micro-PCNL (microperc) 等小口径通道PCNL 的探索，有利于进一步提高穿刺安全性，减少穿刺并发症，减少出血、缩短手术及住院时间、减少留置肾造瘘管或置入双J 管，是一种安全有效的治疗方案[29]。输尿管软镜碎石术推荐＜20mm 的上尿路结石。此外，对以往手术难以处理的特殊上尿路结石（马蹄肾结石、海绵肾结石、移植肾结石等）、伴盏颈狭窄的肾盏憩室内结石进行精准治疗[30]。硕通镜碎石取石术是一种无创取石的创新技术，避免了经皮肾穿刺损伤的风险，并有效解决输尿管软镜不能主动清石的弊端，还能降低肾盂压力，是目前治疗泌尿系结石的前沿手术方式。其局限在于硕通镜处理肾下盏结石困难，临床上可以联合输尿管软镜进行处理[31]。

3.2 泌尿系结石的非手术治疗

适应证主要包括： (1)直径5～10mm、表面光滑的结石，以下无尿路梗阻；(2) 结石局部停留时间于＜2 周； (3) PCNL、输尿管镜碎石及ESWL 后的辅助治疗[12]。常用药物有高选择性α-1 肾上腺素能受体阻滞剂，其通过缓解输尿管平滑肌痉挛、降低输尿管内压，从而提高排石率、缩短排石时间，对绞痛症状也有一定缓解[32]。解痉止痛药物能够降低疼痛发作的风险，减轻输尿管水肿的程度，促进结石排出。直对于径＜6mm的结石、ESWL 以及各种微创治疗后小体积残石等排石治疗可应用体外物理振动排石机[33]。

3.3 不同成分结石的预防

3.3.1 含钙结石

泌尿系结石中约70%～80%为含钙结石，临床上以草酸盐、磷酸盐的混合性结石最常见[34]。其形成可能与尿量、高钙血、高尿钙、低枸橼酸尿等代谢性危险因素有密切关系[35]，药物防治措施也主要是基于针对上诉危险因素进行，达到减少尿液中钙盐晶体形成的目的：饮食上应注意足量饮水使每日尿量保持在2-2.5L 以上，减少盐类、动物蛋白及高草酸食物摄入[36]，可根据病情适当选用噻嗪类利尿药，如氢氯噻嗪，通过增加肾小球近端小管对钙离子重吸收而减少尿钙浓度，吲达帕胺也有类似的作用。枸橼酸盐类药物，如枸橼酸钾，保证尿液中枸橼酸盐浓度而减少钙盐晶体析出。但治疗期间需注意患者的尿液pH 变化，将尿液PH 控制在6.1-7.0 为宜，可以有效减少尿酸晶体的析出[37]。尿液过度碱化反而会增加磷酸钙结石的形成的风险。高钾等使用禁忌者可选用碳酸氢钠替代。

3.3.2 尿酸结石

尿酸结石是由尿酸在肾实质和尿路中析出所致，占泌尿系结石的10%～20%，发病的危险因素主要包括高尿酸尿症、低尿量以及持续低尿液pH 值等[38]，在合并痛风、先天性嘌呤代谢异常、慢性腹泻的患者中也较常见。尿酸结石复发风险高，治疗上应增加饮水量、减少动物蛋白摄入。依据其形成过程敏感的pH 依赖性，其关键在于碱化尿液[39]，首选治疗药物是枸橼酸钾。对尿液碱化后仍反复复发的患者，可通过别嘌醇、非布司他抑制尿酸的合成，从而预防结石复发[40]。

3.3.3 感染性结石

由持续或复发性尿路感染引起的尿结石，占泌尿系结石的5%左右，其复发率、肾功能丧失率及死亡率均高于非感染性结石。常见于产脲酶细菌产生的尿素酶分解尿素，使尿铵及HCO3-浓度增加、尿液碱性增强，尿中磷酸镁铵和碳酸磷灰石等达超饱和状态，结晶析出形成结石[41]。尿液酸化可增加上述成分的溶解度。感染性结石有伴随症状者应以外科治疗为主，尽可能完全清除结石，防止结石复发及感染，建议联合应用抗生素及抑菌脲酶抑制剂[42]。

3.3.4 遗传性疾病相关结石

胱氨酸尿是最常见的引发肾结石的常染色体隐性遗传性病，致病基因的突变导致近端小管尿胱氨酸重吸收障碍，胱氨酸结晶析出形成结石。诊断主要依赖尿胱氨酸的定性、硝普钠试验及结石成分分析，临床上有时可单从胱氨酸结石的典型X 线表现做出经验性诊断[43]。该病较少见，但因复发率高、生长迅速最终可能导致肾功能衰竭。治疗上水化作用（每日饮水量1.5-4.5L）是最简单和最重要的防治方法，30%左右患者可通过水化作用控制结石的复发[44]。应限制盐类、动物蛋白摄入、碱化尿液[45]。硫醇类药物，如硫普罗宁等，可降低游离胱氨酸的浓度，但需和尿碱化药物联合应用[46]；有研究指出膳食补充剂，如α-硫辛酸，可增加尿中胱氨酸晶体的溶解性，从而减缓成石速度[47]。L-胱氨酸二酰胺具有抑制晶体生长的作用得到证实，其有效性及安全性有进一步验证[48]。

原发性高草酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传性病，由于过氧化物酶体丙氨酸乙醛酸转氨酶缺失或功能异常，血、尿草酸异常增高，进而引发系统性草酸盐沉着症、慢性肾病等[49]。治疗的关键在于早期诊断、规范治疗，应避免高草酸食物、多饮水、碱化尿液、口服维生素B6 促进草酸代谢为主，以延缓肾结石发生。对于肾功能损伤者，需要透析或移植进行肾脏替代治疗。目前酶替代、药物伴侣等分子治疗研究已取得一定进展[50]，但应用于临床还需进一步探索。

3.3.5 其他原因引起的结石

某些疾病，如原发性甲状旁腺功能亢进症合并肾结石的药物治疗的效果并不确切，主要在于手术切除甲状旁腺[51]。对肾小管酸中毒合并肾结石患者首要在于碱化尿液，通过饮食干预及口服枸橼酸盐或碳酸氢盐治疗[52]。此外，长期大量使用某些药物也可能导致泌尿系结石形成增加，最常见的包括氨苯蝶啶、磺胺类等抗菌药物、蛋白酶抑制剂等抗病毒药物、碳酸酐酶抑制剂、钙及维生素D 等，药物代谢产物形成含钙或嘌呤的结石。对此类结石应及早明确致病因素，通过调节尿液pH 或手术干预等[53]。

4 小结

随着新技术、新能源系统和设备的不断更新，泌尿系结石的诊治方式多样且疗效相对可靠，但事实在于结石的患病率和复发率仍居高不下，结石的病因预防越来越被重视。结石成分分析对于协助患者的病因诊断、早期干预、治疗方案选择及指导后续的防治均具有不可替代的作用。在治疗上应将预防与治疗并重，寻求内科干预、营养干预及手术治疗相结合的个体化治疗方案，有利于进一步提高泌尿系结石的综合防治水平。