Obestatin 在胃肠道及功能性消化不良中的研究进展

杨垚，王玉珍通信作者)

（1.华北理工大学 研究生学院，河北 唐山 063210；2. 河北省人民医院 消化科，河北 石家庄 050000）

0 引言

功能性消化不良（FD）是消化科常见的一种功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID），病程长，易反复发作。目前FD 主要以罗马Ⅳ为诊断标准，较罗马Ⅲ在具体症状的频率、严重程度等方面进行了修改。FD 患者多表现为餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹部烧灼感等消化不良症状中的1 项或多项，病程超过6 个月，近3 个月有症状发作，经多种检查无法发现病灶部位。FD 分为餐后不适综合征(postprandial distress syndrome，PDS) 和上腹痛综合征(epigastric pain syndrome，EPS) 两种亚型[1]。随着生物-心理-社会医学模式的转变，脑-肠轴功能失调已被证实是FD 发病的核心机制[2]。

1 Obestatin

肥胖抑制素（Obestatin）是2005 年Zhang 等[3]学者发现的一种双重分布于胃肠道和神经系统的肽类物质。Obestatin是由Ghrelin 基因编码，经不同剪切和修饰产生的一种含有23 个氨基酸的生物活性肽，被认为是一种调节摄食行为与能量平衡的脑肠肽。通过对不同物种的Obestatin 氨基酸序列检测发现，Obestatin 具有高度保守性。人类和灵长类动物的序列相同，啮齿动物、猫和狗的序列相似度为87%，猪、山羊和绵羊的序列相似度为70%-74%。即使在非保守氨基酸序列中，也具有某些相似结构，例如丙氨酸3/缬氨酸3、亮氨酸11/异亮氨酸11等[4]。Obestatin 最初是从大鼠胃组织中分离纯化并命名，其在血循环、胃粘膜、空回肠、垂体、下丘脑、中枢神经元、睾丸莱迪希细胞中均有表达[5]。

早年学者发现[6]，Obestatin 与孤儿G 蛋白偶联受体39（GPR39）具有高度亲和力，Obestatin 曾被推断为GPR39的同源配体。随后该说法受到质疑， Popovics 等人[7]的研究均未能证实该肽与GPR39 特异性结合。目前对Obestatin 特异性受体的研究仍未明确。

2 Obestatin 在胃肠道中的作用

2.1 对摄食的影响

Ghrelin 已被证实具有增强胃肠动力、促进食欲、增加体重等作用，免疫荧光发现Obestatin 与Ghrelin 共存于同一个分泌囊泡中，推测二者可能共同参与摄食行为及能量平衡的调节。早在2005 年Zhang 等[3]学者报道了Obestatin 与Ghrelin 作用相反，可减少食物摄取量和胃肠运动时间，抑制体重增加。国外学者Pan 等[8]发现外周血中Obestatin 可快速通过血脑屏障到达中枢，通过中枢途径调节食欲。多巴胺作为中枢神经系统摄食的关键调节物质，具有兴奋和抑制作用。Luigi 等[9]学者通过向下丘脑弓状核注射Obestatin 观察大鼠摄食行为及其对下丘脑多巴胺、去甲肾上腺素和血清素释放的影响，结果显示，大鼠摄食行为减弱，且Obestatin 对去极化诱导多巴胺释放的抑制作用呈剂量依赖性，对去甲肾上腺素和血清素释放无影响。研究还发现，向大鼠下丘脑共同注射Ghrelin 与Obestatin 时，Ghrelin 可逆转Obestatin 对多巴胺的抑制作用，同时Obestatin 能够阻断Ghrelin 对血清素释放的抑制，阻断辛酰基化Ghrelin 与细胞膜结合。该项研究结果与已证实的厌食肽瘦素（Leptin）、神经肽Y（Neuropeptide Y,NPY）等对多巴胺的抑制作用类似，为Obestatin 的厌食作用增添新证据。

Obestatin 对摄食的影响也存在争议，早年研究显示Obestatin 对大鼠、小鼠的摄食量及体重变化并无显著影响[10]。有报道称[11]，只有当Obestatin 和Ghrelin 等摩尔量存在时，Obestatin 通过影响Ghrelin 释放及活性来阻断Ghrelin 诱导的摄食行为，而Obestatin 本身对摄食无直接影响。Obestatin 是一种新型食欲和能量平衡调节肽，具体机制仍需进一步研究。

2.2 对胃肠运动的影响

国外学者Akihiro 等[12]应用测压法观察到，静脉注射Obestatin 可降低进食大鼠胃窦部运动指数百分比，延迟十二指肠快速运动恢复时间，免疫组化显示，该行为可激活下丘脑室旁核中含有促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）和尿路蛋白2 的神经元，该动力变化可通过脑室内注射CRF1 和CRF2受体拮抗剂阻断。提示Obestatin 对进食大鼠胃肠运动有影响，CRF 及其受体可能参与其中。在一项关于胃纵向平滑肌的实验中[13]，研究者发现Obestatin 可降低静息状态下肌细胞膜通透性，降低对内外离子敏感性，并可能对胆碱能神经传递产生抑制作用，进而降低电刺激诱导的胃平滑肌的收缩幅度。Efstratios 等[14]发现，在一项关于胃排空延迟（GET）患儿的病例对照中，GET 患儿餐前Ghrelin、Obestatin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值均明显高于对照组，餐后Ghrelin 水平、Ghrelin/Obestatin 比值明显降低，但Obestatin 水平较前升高，推测较高的Obestatin 水平可能参与患儿胃排空延迟，与Obestatin抑制胃肠道收缩，减慢胃肠排空有关。

2.3 对胃粘膜的影响

报道称[15]，在一项关于学龄儿童感染幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)的研究中，与未感染H.pylori者相比，感染者Obestatin 和瘦素水平均降低。在成人中，Ulasoglu 等[16]最初未发现感染者与未感染者之间血清Obestatin 水平存在差异，在根除H.pylori 治疗8 周后，与对照组和未感染者相比，根除H.pylori 的感染者血清Obestatin 水平增加。提示H.pylori 的感染与根除可能与血清Obestatin水平存在相关性，H.pylori 与Obestatin 可能相互作用共同影响胃肠粘膜。Mehmet 等[17]学者建造大鼠胃溃疡模型后给予Obestatin 治疗发现，胃粘膜愈合，炎症反应减少。提示Obestatin 对胃溃疡等消化道粘膜损伤疾病具有保护作用，可能与其抗炎功能有关，也为治疗粘膜损伤疾病提供新思路。

2.4 对肠粘膜的影响

Jung 等[18]研究发现，活动性炎症性肠病患者血清Obestatin 与Ghrelin 比值明显低于缓解期患者，推测Obestatin/Ghrelin 可用来评估其病程发展。Pamukcu 等[19]人报道，在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎发生前期和发生间期，给予Obestatin 可明显减轻炎症程度。对于结肠炎发展后期Obestatin 治疗是否同样有效？ Aleksandra 等[20]利用乙酸灌肠诱导大鼠结肠炎模型，于病程后期腹腔注射Obestatin 8nmol/kg，发现 Obestatin 可通过降低结肠内髓过氧化物酶和IL-1 含量，加速结肠壁损伤的愈合，逆转大肠杆菌引起的肠粘膜血流量下降，促进粘膜细胞增殖。Obestatin 的抗炎及修复粘膜功能为炎症性肠病、结肠炎等疾病的治疗提供新思路，也可作为评估结肠炎病程的新指标，但该思路尚未应用于临床，需要更多临床研究证实。Obestatin 对于肠道其他部分是否具有相同影响？近期国外学者[21]通过肠内给予Obestatin研究其对小肠发育的影响，发现与对照组相比，肠内给药可见小肠壁组织学明显改变以及肠上皮细胞重构，而高剂量Obestatin（250nmol/kg）可显著降低其在胃中的表达，增加氧化应激标志物，抑制肠道成熟。推测不同剂量的Obestatin对小肠结构发育存在不同影响。最新研究显示[22]，Obestatin在胃肠道中除了上述的剂量依赖性，还具有肠段特异性，Obestatin 虽能通过改变肠绒毛的有丝分裂和凋亡指数比例来影响肠粘膜成熟，但由于其上述特性，其具体机制有待进一步研究。

3 Obestatin 与FD

Ghrelin 已被证实参与FD 的发展过程，Obestatin 作为与Ghrelin 有着共同起源的新型调节肽，推测可能与Ghrelin 共同在FD 的病理生理中发挥作用。目前国内外关于Obestatin的研究大多停留在机制方面，有关Obestatin 与FD 相关性的临床研究报道甚少。

本综述前文提到Obestatin 具有抑制胃肠运动，降低食欲，减少摄食等作用，FD 患者多伴早饱、餐后不适、食欲减退等消化不良症状，为探其病因，张维等[9]研究发现FD 组及PDS 组患者血浆Obestatin 水平较对照组减低（P＜0.05），而EPS 组与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）。Obestatin 参与肠道运动的调节，提示PDS 的发生发展与胃肠运动障碍相关，该机制似乎不参与EPS 的发生。徐陈等[24]学者的研究结果与上述相反，研究发现有精神症状的FD 患者血浆Obestatin 水平高于对照组（P＜0.05），且与焦虑/抑郁状态呈正相关。二者虽结果相反，但徐陈等人的研究似乎更符合Obestatin 的生理作用，FD 患者出现早饱、进食量减少等症状与胃肠运动降低有关，前文提到Obestatin 可减弱胃肠道运动，Obestatin 水平显著升高即可解释FD 患者出现消化不良症状的原因。此外，Obestatin 在肥胖和能量代谢方面也发挥作用，Obestatin可增加前脂肪细胞存活，抑制凋亡，促进脂肪细胞分化，通过释放脂肪因子调节葡萄糖、脂质和能量稳态[25]。在一项关于肥胖儿童的病例对照研究中[26]，作者应用横断面研究发现，肥胖儿童空腹血浆Obestatin 水平明显低于对照组，并与总能量摄入有关，且无论餐前或餐后，肥胖组Obestatin 水平均明显低于消瘦组。在肥胖症、厌食症等多种人群的研究中均发现 Obestatin 与体重指数（BMI）呈负相关。多元回归分析结果表明，腰围和BMI 是影响血浆Obestatin 的独立相关因素，且腰围对Obestatin 的影响大于BMI，说明腹部脂肪的数量越多，血浆Obestatin 水平越低，这些共同反映了其与腹部脂肪之间存在着紧密联系[27]。肥胖患者循环中Obestatin 水平降低的机制尚未完全阐明，但肥胖者Obestatin 水平显著降低，与BMI、胰岛素、胰岛素抵抗呈负相关，说明Obestatin 参与了肥胖发生的病理生理过程[28]。推测循环中Obestatin 水平降低导致食欲等方面的改变，从而引起肥胖，同时为其对腹型肥胖症的治疗提供了可能性。

国外研究显示[29]，Obestatin 可能通过迷走神经间接作用或通过调节其他可能到达靶细胞的激素来影响情绪。研究发现[30]Obestatin 可改善脑损伤和记忆功能障碍，对脑细胞和神经组织具有保护作用。在大鼠高架迷宫实验中，脑室内注射Obestatin 可发挥抗焦虑作用，并呈U 型剂量-反应曲线[31]。该观点可作为徐陈等人研究结果的证据，即伴有焦虑/抑郁情绪的FD 患者体内Obestatin 水平较高，考虑可能是机体自身调节，促进内环境稳态的结果。FD 患者多存在情绪异常，临床上多用焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）等自评量表评估患者焦虑/抑郁状态，存在主观性，血清Obestatin水平似乎可作为临床评估情绪障碍的客观指标，但灵敏度及特异度仍需进一步研究证实。此外，Obestatin 还发挥增强记忆及改变睡眠的作用[32]。嗜睡症患者空腹血浆Obestatin 水平达正常人的三倍，从而导致患者出现睡眠紊乱[33]。作者指出，大脑中Obestatin 促进睡眠的作用可能是其引起饱腹感行为表现的一部分。Duygu 提出[34]，Obestatin 可能本身不参与能量代谢，但可通过联合Ghrelin 发挥作用。目前相关报道甚少，尚未发现有关应用Obestatin 治疗FD 的临床研究，Obestatin 与FD 的关系及作用机制仍需进一步研究阐明。

4 小结与展望

Obestatin 主要在胃肠道产生，在调节摄食、胃肠动力、保护粘膜等多方面发挥重要作用。研究显示Obestatin 与FD 存在相关性，调节机体Obestatin 水平可能成为FD 治疗的潜在靶点，但目前仍需对其进行大量的临床研究。