玫瑰痤疮外用药物的研究进展

易江，严文杰，黄熙*

（1.桂林医学院，广西 桂林 541004；2.桂林医学院附属医院，广西 桂林 541004）

0 引言

玫瑰痤疮（Rosacea）是一种慢性皮肤综合征，主要表现在面中部突起部位（颊部、下颌、鼻部、前额中部）出现不同症状和体征的组合，如皮肤潮红，红斑及毛细血管扩张 、灼热、干燥、刺痛，严重患者还有肿胀、丘疹、脓疱等症状，可呈特征性反复缓解和加重[1]。玫瑰痤疮的发病机制尚未完全明确，但涉及遗传因素、免疫失调、神经血管失调、皮肤屏障破坏和各种环境因素[2]。

玫瑰痤疮可见于各个年龄，以20～50 岁为主，各个地区中，俄罗斯的流行病学调查显示患病率为5.0%，德国为2.2%～12.3%[3]，美国为5.3%，而爱沙尼亚患病率高达22%[4]，中国尚无大规模流行病学调查数据。世界范围内的玫瑰痤疮发病率在女性中为5.41%，而男性中为3.90%，平均在普通人群中的比例为5.46%，皮肤科门诊占了其中的2.39%[5]。2016 年国内玫瑰痤疮诊疗共识将玫瑰痤疮分为4 种类型：Ⅰ型：红斑毛细血管型扩张型玫瑰痤疮（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）；Ⅱ型：丘疹脓疱型玫瑰痤疮（papulopustular rosacea，PPR）；Ⅲ型：肥厚型玫瑰痤疮（phymatous rosacea，PHR）；Ⅳ型：眼型玫瑰痤疮（ocular rosacea，OR）。少见的为肉芽肿性玫瑰痤疮。2018 年National Rosacea Society（NRS）专家委员会对玫瑰痤疮提出了新的诊断标准，认为各种型别间无截然分界，不再作亚型分类，所有表型中均存在炎症反应[1]。该文将外用药物相关结果研究进展综述如下。

1 皮肤护理

皮肤屏障（Skinbarrierfunction）的损害，是玫瑰痤疮面部红斑的形成原因之一，所以保持恰当的皮肤护理是很重要的[6]。玫瑰痤疮的最常见的诱因是压力(58%)和阳光(56%)[7]。保持健康的心理状态有利于避免玫瑰痤疮的发展。防晒要从疾病早期做起，可戴宽檐帽子，穿遮阳衣物及防晒剂预防，可选用 SPF ≥30PA++～+++防晒霜。对于玫瑰痤疮患者，需温和清洁，充分保湿利于屏障功能修复[6]。

2 外用药物

2.1 抗生素类

2.1.1 四环素

四环素（Tetracycline）是由放线菌产生的一类广谱抗生素，常用于治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮（PPR），可间接使KLK5及LL37 下降，抑制嗜中性粒细胞的趋化、活性氧（reactive oxygen species，ROS）的活动，减轻炎症症状[8]。目前临床上常用的四环素类外用抗生素主要有克林霉素、红霉素、阿奇霉素。Freeman 等[9]用1.2%磷酸克林霉素凝胶治疗47 例PPR患者，3～4 周后其疗效与口服250 mg 四环素相同，丘疹和脓疱明显减少，未出现不良反应。

2.1.2 甲硝唑

甲硝唑（Metronidazole）为放线菌属和变形杆菌属产生的硝基咪唑类抗菌药，具有广谱抗厌氧菌、抗原虫作用，可在体外抑制嗜中性粒细胞和活性氧的功能，具有抗炎和免疫抑制作用[10]。它同时也是美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，用于治疗玫瑰痤疮炎症性皮损的常用外用制剂之一。常用剂型有0.75%甲硝唑凝胶、霜剂和洗剂，1%甲硝唑凝胶和霜剂。van 等[11]对玫瑰痤疮的各种外用药物进行mate 分析，认为外用壬二酸和甲硝唑是一线治疗方法。甲硝唑对中重度玫瑰痤疮的红斑、丘疹和脓疱治疗是有效的。

2.1.3 咪唑类

咪唑类（Imidazoles）是可拮抗合成脂氧化酶-5 代谢产物的抗真菌药物，可使免疫与炎症反应发生障碍，还可抑制马拉色菌诱导的炎症活动，减轻PPR 患者的症状[12]。酮康唑软膏（Ketoconazole Ointment）因毒性低并能被敏感性皮肤很好的耐受，成为了最佳选择，da Mota 等[13]用其治疗46 例PPR患者，每天2 次，持续3 ～4 周后，丘疹脓疱及头面部油脂分泌显著减少,未见不良反应。

2.2 壬二酸

壬二酸（Azelaic acid）是一种天然的二羧酸，可通过减少在玫瑰痤疮患者面部皮肤中上调的放线菌素途径而具有抗炎活性，同时还具有抗菌、抗氧化和抗角化作用[14]。Wirth 等[15]外用15%壬二酸凝胶治疗轻中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，持续12 周，结果显示，面部炎性病变明显减少，有47%的患者有中度至显著改善，而31%的患者有轻度改善，少数患者有轻度瘙痒和刺痛。

2.3 钙调磷酸酶抑制剂

外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical Calcineurin Inhibitors，TCIs）能够抑制T 细胞活化，从而阻止促炎细胞因子的释放，已被证实可用于治疗红斑毛细血管扩张型（ETR）和丘疹脓疱型（PPR）玫瑰痤疮，并可显著改善红斑症状[16]。宋维芳等[17]在进行DPL 联合0.1%他克莫司软膏治疗ETR 的临床观察中，每天2 次，持续12 周，结果显示他克莫司组患者红斑、毛细血管扩张评分和VISIA 评分均较治疗前改善，少数患者出现了一过性局部刺激。国外学者曾报道过局部应用吡美莫司乳膏治疗特应性皮炎等引发玫瑰痤疮的相关病例[18]。

2.4 α-肾上腺素受体激动剂

α- 肾上腺素能受体激动剂（α-adrenergic agonist）已被证明通过收缩真皮血管来减少玫瑰痤疮中持续性面部红斑[19]。盐酸羟甲唑啉（oxymetazoline hydrochloride）是一种选择性的α-1 肾上腺素能受体激动剂，具有强大的血管收缩特性，用于治疗玫瑰痤疮[20]。外用1.0%盐酸羟甲唑啉乳膏治疗中重度玫瑰痤疮患者的临床试验中，每天涂抹1 次，持续29 天。结果显示，红斑减少12～16%，提示安全有效[21]。α-2肾上腺素能受体激动剂-溴莫尼定（Brimonidine tartrate）通过α2-肾上腺素受体引起血管收缩。临床试验表明，面部红斑在使用溴莫尼定凝胶后仅30 分钟就可以减少，最大红斑减少持续时间在单次使用后6 到7 小时，只有6.5%受试者出现暂时性的红斑加重[20]。

2.5 过氧化苯甲酰

过氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide）能够渗透进入毛囊、皮脂腺，并缓慢释放出新生态氧，氧化细菌中的蛋白质而杀菌，抑制游离脂肪酸和痤疮丙酸杆菌的形成，同时可使角质软化、溶解和剥脱，抑制异常角化，广泛用于治疗痤疮和玫瑰痤疮[22]。Leyden JJ 等[23]通过外用过氧化苯甲酰凝胶治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，每天1 次，持续12 周，结果显示，过氧化苯甲酰凝胶组在减少脓疱丘疹方面明显优于对照组。

2.6 伊维菌素

伊维菌素（Ivermectin）是阿维菌素的衍生物之一，临床上主要用于治疗寄生虫感染，可以抑制表皮中KLK5、CAMP 的基因表达，从而减轻异常LL-37 导致的炎症反应，故本药可能通过抗炎、抗寄生虫作用发挥疗效[24]。Taieb 等[25]对478 例PPR 患者进行1%伊维菌素乳膏每天一次的外用治疗，16 周后，有效率为84.9%，局部耐受性很好，未出现不良反应。国外学者[26]通过mate 分析结果显示，1%伊维菌素乳膏疗效优于外用甲硝唑和壬二酸。

2.7 A 型肉毒素

A 型肉毒素（Botulinum toxin A）治疗玫瑰痤疮的主要作用机制目前认为与阻断血管扩张相关神经递质如乙酰胆碱的作用有关，进而缓解皮肤血管扩张[27]。Kim MJ 等[28]进行肉毒素皮内注射治疗轻中度玫瑰痤疮研究中，采用半脸对照，治疗4 周后结果显示红斑指数、皮肤弹性、皮肤含水量程度均较治疗前改善，但TEWL 和皮脂分泌无明显差异，说明皮内注射肉毒素可以明显改善面部潮红和红斑。

2.8 氯氰菊酯乳膏

毛囊蠕形螨（demodex folliculorum，DF）是玫瑰痤疮患者的主要感染源[29]。5%的氯菊酯乳膏（Permethrin Cream）已被证实可以治疗皮肤蠕形螨病，减少红斑和丘疹，但不能治疗脓疱计数和毛细血管扩张[30]。Garayar 等[31]报道了文献中第一例在妊娠期间外用5%氯氰菊酯乳膏进行单一治疗的妊娠期爆发型玫瑰痤疮（RF）的病例，每日两次，连续6 周，除了局部的一些色素沉着，其他的皮损全部消除，包括疼痛性丘疹、脓疱、囊肿和结节，疗效显著。之后随访13 个月，未见复发。

2.9 维甲酸类

外用维甲酸（Retinoic acid）可促进结缔组织重塑并下调Toll 样受体2 的表达，有效减轻玫瑰痤疮症状[32]。Freeman 等[9]进行了外用0.025%维甲酸凝胶治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的临床实验，结果显示患者脓疱和丘疹明显减少，耐受性良好，但是面部潮红未见明显改善。

2.10 其他药物

近来，有文献报道称乙酰磺胺钠、氨基己酸、kanuka 蜂蜜、色甘酸钠、硫化锌和叶绿素铜钠等直接外用对玫瑰痤疮亦有效，但疗效待证实。

3 促进药物经皮吸收的研究

3.1 离子导入

离子导入（Iontophoresis）是以直流电的正、负电相斥为原理，通过汗腺、毛孔将相同极性的药物或营养活性物质渗透至皮肤深部，进而改善皮肤状态的治疗方法[33]。张青云等[34]通过离子导入甲硝唑溶液和氨甲环酸溶液联合中药外敷来治疗玫瑰痤疮，治疗后患者红斑严重程度、丘疹脓疱面积、烧灼瘙痒感评分、干燥紧绷感及总评分较治疗前均降低，疗效明显，未见明显不良反应。

3.2 微针透皮释药

微针（Microneedle）是通过微加工制成的长度为数百μm 至数mm，直径为 30～80 μm 的微小针，可在对皮肤损伤最小的情况下，通过刺穿角质层来制造出一条直达真皮层的微小通道，透过皮肤屏障，增加渗透性，被毛细血管直接吸收并发挥作用，增强治疗效果，减少副作用[35]。Kwon 等[36]利用微针导入治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，疗程16 周，丘疹和脓疱数量减少了71%，红斑指数减少了54%，疗效显著，除少数人有轻微刺痛、瘙痒，未见明显不良反应。

3.3 气压喷液仪

气压喷液仪（通用名为无针水光，Needle-free water light）注入是通过航空专利技术火箭喷射为原理，利用短波电磁脉冲技术，将药物瞬间爆破成纳米级别的微滴，在不伤害表皮细胞的前提下，将纳米级别的液体以220m/s 的速度通过皮肤自然通道直接注入到皮肤的真皮层，使患者在无痛和无创的状态下，达到显著的临床疗效[37]。

4 小结

综上所述，玫瑰痤疮是一种慢性皮肤综合征，尤其是阵发性潮红症状容易反复发作，其治疗是一个复杂的过程[6]。外用药物除美国 FDA 批准的0.75%甲硝唑凝胶、霜剂和洗剂，1%甲硝唑凝胶和霜剂，1.0%盐酸羟甲唑啉乳膏，0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶外，其余大部分药物均在临床试验研究中取得了较好的临床疗效。外用治疗方法除直接涂抹外，各种促进药物经皮吸收的方法也在临床上进行了研究，改变了给药途径后，直接透过皮肤屏障吸收，效果较传统外用更加明显。复方甘草酸苷在皮肤科应用广泛，其注射液分子量小于无针水光导入最大分子量，除了传统的口服、静脉用药以外，是否可以改变其给药途径，应用无针水光导入治疗，还有待进一步的实验研究。