抗Xa 活性监测联合AT Ⅲ检测在TKA 术后LMWH 抗凝治疗中的价值

阿卜杜合力力·艾尼，阿卜力米提·米吉提，孙荣鑫

（新疆医科大学第六附属医院，新疆 乌鲁木齐 830000）

0 引言

下肢静脉血栓形成是人工关节置换术后（TKA）最常见的也是严重的并发症之一，引起下肢疼痛、静脉瓣膜功能不全、下肢皮肤坏死，甚至引起致命性肺栓塞危及生命，如果不予以预防措施发生率约30.8%～58.2%[1]。所以骨科手术后予以预防血栓治疗，以达成共识。目前临床LMWH 因使用方便，出血、诱导血小板减少等并发症低[2]，因此TKA 术后预防血栓治疗中应用广泛。目前临床上常用LMWH 预防血栓治疗中广泛认为化部分凝血活酶时间(APTT)变化不大，不增加出血风险，无需常规实验室检测。但是TKA 术后应用LMWH 预防血栓、抗凝治疗当中发现，一部分病人因为抗凝不足而出现下肢静脉血栓、甚至造成肺栓塞等严重并发症，另有一部分病人则因抗凝过度引起出血需要输血治疗[3]。因此在骨科术后，尤其是TKA 术后精准抗凝治疗，减少抗凝治疗后出血与静脉血栓并发症越来越重要。目前临床上抗凝治疗后常用的检测指标有APTT、全血凝固时间(ACT)、D-二聚体（D-Di）、血栓弹力图（TEG）、抗Xa 因子活性监测等[4]。研究表明LMWH效果与抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，AT Ⅲ）水平有关[5]，本文对TKA 术后使用LMWH 抗凝、预防血栓治疗当对各检测指标的效果进行综述。

1 LMWH 抗凝机制

LMWH 是由普通肝素聚解而成的一类分子量较低的肝素的总成，平均分子量通常小于5000U，其药理作用主要为通过与AT Ⅲ间接以及直接抗凝血因子Xa 发挥抗凝作用，对凝血因子Xa 的选择性较高，对抗凝血酶原Ⅱa 以及对其他凝血因子的作用较低[6]，保留了初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用较弱，出血风险低，加上半衰期较长，皮下注射后生物利用度可达100%，因此，美国胸科医师学会（ACCP）、美国骨科医师协会（AAOS）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）都推荐LMWH 作为TKA 术后预防VTE 的首选药物之一[7-10]，临床上得到广泛应用。研究显示LMWH 效果AT Ⅲ水平有关系[5]，当其血液中水平小于70%时药效可减低，小于50%时刻明显地降低，当小于30%时刻完全无效。因此AT Ⅲ检测应该作为LMWH 抗凝治疗中的常规检测检测指标，对于AT Ⅲ缺乏的患者有研究者建议使用直接抗Xa 因子抑制剂利伐沙班[11]或者维生素K 拮抗剂华法林[12]等抗凝、预防血栓治疗，可以提高预防效果。

2 APTT

APTT 是监测内源性凝血系统和共同的凝血路径较为敏感的指标，最初广泛应用检测LMWH 抗凝治疗当中的效果，在检测抗凝效果时一般推荐在正常对照值1.5～2.5 倍[13]，但是许多临床研究证实，临床上一般达不到这一治疗范围。APTT 在检测过程中影响因素较多，如血液稀释、肝功能异常、凝血因子缺乏、血小板减少、年龄等[14]，因检测试剂的不同提供的正常参考值也不同[15-16]，因此难以提供一个标准的参考值。2008 年《美国胸科协会》指南中指出，在使用肝素抗凝、预防血栓治疗当中，认为检测APTT 不能提高医疗安全性，而且APTT 与LMWH 相关性差[17]，若作为LMWH 使用的检测指标，可能会因为剂量不足引起血栓，或是剂量过大引起出血风险。因此临床上逐渐弃用APTT 来检测LWMH 的效果。

3 ACT

ACT 可以反映全血中各个凝血因子及血小板凝血状态的综合程度，可以反应全血凝固与出血倾向，它的主要优点是廉价，可以以少量血液快速在床旁进行检测[18]，在心血管领域应用比较[19]。因为检测的是全血，没有特异性，临床和实验诊断过程中受到凝血因子缺乏和您学因子消耗性疾病、收集管中高浓度的枸橼酸钠、甚至昼夜、年龄等等因素的影响，而且对检测环境的温度要求较高，低体温、血小板减少等可使ACT明显延长，这使得ACT 结果难以解释[20]。有一项meta 分析中指出ACT 检测对血栓与出血没有实质性影响，临床工作中比较低的ACT 水平也可能达到我们需要的预防出血与血栓的标准[21]。因此对与血栓发生率与出血量较大的TKA 手术而言，ACT 作为检测指标可能会增加出血量，带来不必要的医疗费用。

4 TEG

TEG 能分析凝血因子、血小板等间的相互作用，通过对溶解纤维蛋白之间的平衡及血凝块形成的速率、稳定性和强度的检测，能够完整、动态地监测血栓的形成，及时的反映纤溶全过程，对纤维蛋白原、血小板功能及凝血因子等方面进行凝血全貌的监测和评估[22-23]，并且广泛应用于指导溶栓、术中输血、临床用药、创伤病人的救治、凝血机制的研究等多方面[24-25]。Thomas O 等人证实TEG 可以比较敏感的显示出LMEH 的抗凝效果[26]。但是Brown W 等[27]通过荟萃分析认为TEG 在检测创伤和手术患者能否确定高凝状态、预测血栓方面存在差异，因此限制了期预测能力。TEG 的有一下几个方面的局限性：(1)TEG 检测温度要求在37℃，故对于一些低温度血液标本不能反映真实的凝血功能状态。(2)常规TEG采用凝血酶为血小板的激动剂，所以如果患者接受了抗血小板治疗，常规的TEG 不能反映患者的凝血状态。(3)TEG 可以反映30min 内的凝血状态，但血液标本在30min 内会发生变异，故不能完全反映当时的凝血状态[28]。(4)TEG 目前尚未完全统一参考值，目前参考范围较大，给临床医生解读带来了困难[29]。再加上价格昂贵，因此临床上实用性不广泛。

5 D-二聚体

D-Di 作纤维蛋白降解的产物，能及时的反应机体内凝血与纤溶变化，是当前体内高凝状态和纤溶亢进的重要标志物之一，因此D-Di 水平升高表明正在进行的血栓形成(如深静脉血栓形成)中的纤维蛋白形成和溶解过程[30]，对血栓形成性疾病有早期诊断价值[31-33]。然而D-Di 的敏感性为96%，但其特异性低(40%)，阳性预测值低(48%)[34-36]，临床上假阳性率搞[37]，为了排除检测D-Di 升高后的疑似静脉血栓患者，导致不必要的临床检查[38],通常需要行下肢静脉彩超、下肢静脉血管造影等检查进一步明确排除血栓，这对部分患者增加了不必要的经济负担，因此阻碍了它的实用性[39]。“美国血液学会2019 静脉血栓栓塞管理指南:外科住院患者静脉血栓栓塞的预防”提出对于VTE 风险低(不太可能)的患者，使用D-二聚体作为初始检测减少了对诊断成像的需要[40]。也有不同研究结果显示，D-Di 在预测DVT 方面精确度不够，仅可以作为排除指标使用[41]。D-Di 水平与年龄有关[42]，TKA 手术患者一般年龄都比较大，加上术后较长时间的康复锻炼过程，检测D-Di 时可能会高出参考值范围，反而为了需要排除血栓可能性，需要完善下肢血管B 超、下肢静脉血栓造影等检测以明确诊断，这对一些患者可能会带来不必要的医疗费用。

6 抗Xa 活性监测

抗Xa 因子活性是通过患者血浆中肝素-抗凝血酶复合体对Xa 的抑制程度来判断肝素的抗凝效果.并不是直接检测患者体内的Xa 浓度[43]，监测肝素活性更直接，不受年龄、血液稀释、血小板减少、凝血功能异常等[44-45]的影响。有研究证实，APTT、ACT 与LMWH 相关性很差[46-48]，不能作为检测LMWH 的指标，而抗Xa 因子活性与LMWH 剂量成正比[49]，予以LMWH 抗凝质量当中根据抗Xa 活性调整LMWH 剂量，达到目标剂量的时间短，可以有效的降低血栓与出血的发生率[50-51]，节约医疗费用[52]。体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization，ELSO)在抗凝指南、美国胸科协会指南中推荐将抗Xa 活性作为抗凝血监测的金标准，目标范围0.3～0.7IU mL[15,53]。在一项比较大样本的meta 分析中指出，抗Xa 因子活性检测是与肝素剂量相关的实验室指标[54]，可以指导LMWH 与肝素治疗量。目前抗Xa 因子活性指导抗凝治疗在心血管、肾病透析等领域得到广泛应用，但在骨科领域没有得到广泛应用。

笔者认为，在TKA 术后予以LMWH 抗凝预防血栓治疗当中，术前予以检测AT Ⅲ，AT Ⅲ水平正常者应用LMWH 抗凝治疗，并在治疗过程中予以监测抗XA 活性，并根据抗Xa活性结果调整LWMH 剂量，可以提高LMWH 安全性，可以提高医疗水平，可以避免不必要的医疗费用。但是需要行大量的临床试验证实这点。