紫杉醇类化疗药物导致骨髓抑制的中医药防治进展

唐 耀，廖冬颖，宋金鸣，左金辉，张蕴超

(1.天津中医药大学第一附属医院，天津 301617；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 301617；3.天津中医药大学，天津 301617)

紫杉醇作为恶性肿瘤常用化疗药物之一，相较于铂类和蒽环类药物不良反应较少且抗肿瘤效果较好[1]。但是其骨髓抑制不良反应倍受关注且亟待解决的问题。据文献报道，患者骨髓抑制程度与紫杉醇使用剂量及周期呈正相关，若用药剂量或周期使用不当，可导致患者体内白细胞迅速减少并诱发败血症进而危及患者生命[2]。西医多从刺激粒细胞、血小板和红细胞的生成等多个环节对症治疗骨髓抑制。中医则具有整体观念和个体化治疗的特性，多项研究表明中医药联合化疗对骨髓抑制显示出协同增效、减少不良反应的作用[3]。因此本文旨在探讨紫杉醇类化疗药物导致骨髓抑制的中医药防治进展，为中医药治疗紫杉醇类药物所致骨髓抑制提供借鉴思路。

1 紫杉醇所致骨髓抑制的中医认识

中医并无骨髓抑制相关记载，临床多以乏力、低热、头晕、目眩、腰膝酸软、面色苍白或萎黄、唇舌指甲色淡、毛发枯落等为主要症状，据此将其归于中医学“虚劳”“血虚”“内伤发热”等范畴。紫杉醇类化疗药物属热毒之邪，可耗气伤阴、损伤气血，导致骨髓抑制。名中医郁仁存[4]认为：“紫杉醇，性味可参照中药红豆杉，故性大温，味辛，易发散。又因紫杉醇对于生殖、泌尿系统肿瘤有较好疗效，可升高胆红素和谷丙转氨酶，同时易发生一过性心动过缓或低血压的不良反应，因此归心、肝、肾经。”紫杉醇，味辛大温之药物，性善走而不守，易于行走贯通十二经脉，故而可达全身各处，易发散和行血，发散太过则易耗伤阴血。贾英杰教授[5]认为：化疗为药毒之邪，属以毒攻毒之法，既损伤脏腑气血阴阳，又加重瘀毒互结，导致毒猖正损，且患者化疗后常“因虚致瘀”“因毒致瘀”，血瘀之象明显，故癌症久而不愈。《景岳全书·积聚》有言：“凡脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病”，可知积聚是因正气亏虚，感受邪毒，正虚无力抗邪，邪毒踞之，逐渐发展而成。紫杉醇作为药毒之邪侵袭机体，进一步损伤脏腑，其中以脾胃、肾脏受损为重，肝脏、心脏次之。一方面“脾胃为后天之本，气血生化之源”，脾胃失其统血和水谷精微化生血职责，则气血无以化生；另一方面“肾为先天之本”，紫杉醇等化疗药物直接入血，布散全身，伤及骨髓精气，肾虚精耗，又因“肾主骨，生髓”“肾藏精，血为精所化”，先天之本受损，故生血乏源；因“肝藏血”“心主血”，血脉受损则全身脏腑皆可累及，故紫杉醇类化疗药物所致骨髓抑制应以整体调节全身脏腑气血阴阳为主要治法，同时根据患者症状各有侧重。

2 紫杉醇所致骨髓抑制的治法方药

《素问·阴阳应象大论篇》对疾病的总体治疗原则为“虚则补之，实则泻之”。《黄帝内经》有“盖髓者，肾精所生，精足则髓足”之言，临床遣方用药应注重补肾填精，同时侧重中焦脾胃的固护，脾肾二脏功能正常，才能保证血液的正常生成。另外，根据患者体质及症状，因人而异，兼顾肝、心二脏。恶性肿瘤属积聚瘀浊之邪，治以紫杉醇热毒温散之品，易伤正气，耗伤阴血，加之癌毒瘀滞体内，正虚癌邪更盛。因此，临床治疗骨髓抑制应兼顾治疗肿瘤，治标之时不忘治本，以健脾补肾生髓为本，兼顾益气补血养阴、清热活血、消瘀散结、解毒化浊。故临床治疗骨髓抑制予 “健脾补肾，益气补血养阴”补本虚，予“活血补血，解毒祛瘀化浊”治标实。

2.1 临床常用中药 临床中药复方中治疗紫杉醇化疗导致骨髓抑制最常用的药物以补气健脾药、补血活血药、养阴药为主[6-10]。有形之血不能速生，无形之气应当急固，针对化疗后气血虚弱，中药复方中常使用黄芪、人参急补元气，补气以生血[11-13]；予四君子汤以益气健脾，巩固脾胃后天之本，使气血生化有源；予熟地黄、当归、丹参以补血活血，使补血而不留瘀；予麦冬、熟地黄以养阴清热[14-15]。因此，针对紫杉醇化疗后骨髓抑制目前临床大多采用补血养阴、补气健脾、活血祛瘀的方法。既往治疗紫杉醇导致骨髓抑制时，常兼使用补肾生髓之品，根据骨髓抑制肾精亏虚的病机，可增加补肾生髓药，并观察其疗效[16-17]。

2.2 单味药物 黄芪、黄精、冬虫夏草、枸杞子、女贞子、五味子、紫河车、鸡血藤、淫羊藿、夏枯草等具有补气养血、滋补肝肾的功效。现代药理学研究显示，以上中药可促进白细胞生成；人参、鹿茸、当归、生地、熟地、阿胶、龟板等能促进红细胞、血红蛋白生成；紫河车、鹿角胶、黄精、墨旱莲、仙鹤草均能提高血小板水平[18]。丁欢等[19]研究发现黄芪与当归可能是通过调控细胞因子，改善造血微环境，影响细胞周期，调节免疫，综合影响靶基因表达从而改善骨髓抑制。黄芪以其扶正固本、益气养元的功效，改善骨髓抑制状态。《本草新编》言黄芪“入手太阴、足太阴、手少阴之经。其功用甚多，而其独效者，尤在补血”。太子参体润性和，气阴双补，且补而不燥；龟甲胶主入肾阴，功可滋肾填精、补血止血；黄精主入脾肺，可补脾益气、润肺养阴，为肿瘤术后补益佳品；山萸肉滋肾填精、养阴润燥；女贞子、墨旱莲合为二至丸，重在补益肝肾、滋阴止血；当归、丹参、川芎主入血分，功在养血活血、和血和营、散瘀通脉，使补中有动，行中有补，使补血而不碍血行。川芎是化疗后骨髓抑制防治中常用药之一，有研究认为川芎的有效活性成分川芎嗪能促进骨髓单核细胞迁移，增加血液中白细胞计数，促进骨髓造血细胞的增殖，促进骨髓造血功能恢复[20]。

2.3 经方、验方 郁仁存教授自拟升血汤治疗化疗后骨髓抑制效果较好；升血汤方剂组成：生黄芪、太子参、鸡血藤各30 g，枸杞子15 g，茯苓、炒白术、怀牛膝、菟丝子、鹿角胶(烊化)、黄精各10 g[4]。若患者以红细胞减少为主，可予当归、棉花根、龙眼肉、大枣、生地黄、熟地黄、阿胶、鹿角胶等补血药；若患者以粒细胞减少为主，可予黄芪、沙参、黄精、女贞子、枸杞子、菟丝子、补骨脂、淫羊藿等补气药；若患者以血小板减少为主，可予女贞子、山茱萸、花生衣、龟板胶、石韦、升麻、茜草根等益气养阴补血药；若患者血红蛋白下降，则予人参、大枣、枸杞子三药联用。经典方剂八珍汤、归脾汤、当归补血汤、六君子汤、龟鹿二仙汤、甘麦大枣汤等均被证实具有骨髓保护作用，临床广泛应用于放化疗后骨髓抑制的预防和治疗，可有效提高患者白细胞、红细胞和血小板计数，加速干细胞分化，促进中性粒细胞发育成熟，提高机体白蛋白、血红蛋白含量，促进患者免疫功能恢复[21-22]。

2.4 中成药 娄月[23]发现参芪扶正注射液可降低紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率，联合参芪扶正注射液组与对照组Ⅰ/Ⅱ度骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而两组Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为8%、40%。刘志[24]对参一胶囊联合紫杉醇与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的研究发现，参一胶囊可降低骨髓抑制发生率。紫杉醇化疗前予黄芪注射液能有效预防白细胞、红细胞、血小板下降，调节免疫，减少化疗药物对骨髓的抑制作用[25-27]。牟大英等[28]发现地榆升白片联合紫杉醇加顺铂方案治疗宫颈癌可有效减少Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的发生，提高红细胞、血小板和血红蛋白水平，促进造血功能恢复。陈楠等[29]发现养正合剂可改善乳腺癌术后化疗患者白细胞计数、红细胞、免疫状态，缓解患者疲倦、乏力等症状。现代药理研究显示，黄芪、红参可提升网状内皮系统吞噬能力，增加白细胞数量；枸杞子、女贞子可促进骨髓粒系造血祖母细胞增殖与分化，加强粒系终末分化细胞功能。中医药可提高红细胞、血小板、血红蛋白、粒细胞的数量，从整体上改善骨髓造血组织形态结构、功能，修复骨髓内环境。

2.5 外治法 艾灸、温针灸、针刺、穴位注射及穴位贴敷等是防治化疗后骨髓抑制的有效方法，其中艾灸法应用最为广泛。李姗姗等[30]研究发现，针对足阳明胃经、足太阳膀胱经予雀啄灸、回旋灸和热敏灸等方法，联合针刺足三里、膈俞、关元、三阴交、肾俞、气海等穴，予平补平泻、重插轻提法，并辅以电针增加穴位刺激，能有效改善骨髓细胞增殖，修复造血微环境，调节免疫。

3 小 结

中医药防治紫杉醇类药物引起的骨髓抑制具有广阔的前景，临床采用益气养血、健脾补肾、养阴清热类药物，能有效改善患者疲倦、乏力等症状及骨髓抑制状态，疗效较好。临证应在中医理论指导下，将整体调节、辨证施治相结合，充分发挥中医药特色，减轻肿瘤患者化疗的不良反应。但中医药治疗紫杉醇化疗所致的骨髓抑制仍任重道远，应与西医治疗方法相互补充，相得益彰，未来研究应进一步重视治疗方法、疗效评价标准的统一性、规范性及科学性。