经颅磁刺激治疗帕金森病运动症状及睡眠障碍的研究进展

白睿，张敏，杨新玲

(新疆医科大学第二附属医院神经内科，新疆 乌鲁木齐 830028)

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大神经系统变性疾病，其中60岁以上的人群患病率高达1%，并且这一数据随着年龄的增长有上升趋势[1]。尤其是在疾病晚期，约80%的患者可能出现如强直、运动迟缓等严重影响患者生活的运动症状[2]。而且，随着α-突触核蛋白(α-syn)的广泛沉积，患者还会出现各种非运动症状，如抑郁、认知障碍和睡眠障碍，从而进一步加重了PD患者的日常管理难度及照料者的负担[3,4]。目前对于PD的治疗手段仍以经典的左旋多巴药物替代治疗为主，但长期使用会出现运动症状和非运动症状并发症，甚至加速神经退行性变[5,6]。药物相关并发症及药效持续时间缩短等问题，引起了对新型且更有效的治疗手段的探索。重复经颅磁刺激是一种安全、无创伤且对PD有显著疗效的治疗方法[7]。1994年，Pascual-Leone等学者[8]首次将TMS技术应用于PD患者，并通过观察发现，治疗后患者的运动症状得以改善，为PD治疗提供了方向。目前，大量研究已经证实rTMS是一种能改善PD的运动和非运动症状的无创性神经调制技术[9,10]，并已广泛应用于帕金森病的治疗。

1 rTMS技术原理

rTMS是依据法拉第电磁感应原理而发明的一项体外神经调控电生理技术，通电的线圈会产生磁场，当线圈与刺激部位相切时，磁场会穿透头皮和颅骨，在大脑中形成感应电场。脉冲电流产生的磁场可以改变大脑皮层细胞的动作电位，使神经元去极化，从而改变刺激部位的皮质兴奋性。重复的刺激还会影响与刺激部位相连的大脑区域[11]。rTMS则是在TMS技术上创新研发出来的，通过对大脑皮质神经元的刺激，产生对该区域神经功能的调控作用，从而发挥神经功能的干预及治疗的作用[12]。目前认为rTMS治疗PD的机制包括：①抑制大脑皮质兴奋性；②激活中脑纹状体多巴胺能通路；③促进脑源性神经营养因子的合成。这些作用因素与刺激时的频率、刺激部位、强度、脉冲数、间歇时间和疗程等相关，不同的靶点针对脑部不同的功能区，产生不同的临床功能改变，不同的刺激频率则又分别产生抑制兴奋和提高兴奋的作用。研究发现，低频刺激(≤1，0Hz)能够抑制大脑皮质的兴奋性，高频刺激(≥5.0Hz)能兴奋大脑皮质[7]，因此常使用低频rTMS治疗皮质过度兴奋性疾病，用高频rTMS治疗皮质兴奋性低的情况。这也仅是基于生理效应得出的共识，但并非在所有情况下都适用。具体作用还取决于刺激部位的大脑活动状态，这是选择最佳rTMS频率的关键依据[10]。

2 rTMS治疗帕金森病运动症状的研究现状

目前发现PD患者肌强直的原因可能是由于皮质环路中的抑制功能下降，从而在静息状态下皮质脊髓束的传出冲动增多导致肌肉强直；参与调节复杂运动的辅助运动区和前额叶区在PD患者中兴奋性的降低，这可能为导致最初的运动症状的原因。国内外学者的研究支持rTMS可以治疗帕金森病的运动症状，但影响rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激频率、刺激强度、治疗持续时间等。目前，由于没有统一的标准，可能容易导致治疗误差。

目前，对于PD运动症状改善的指南中仅将双侧M1区高频刺激评定为C级证据[13]，但多项荟萃分析结果表明，其他刺激部位如DLPFC、辅助运动区(SAM)同样可以改善PD患者运动症状[14]。Chou等[15]进行的一项荟萃分析显示，与假刺激相比，积极进行rTMS治疗有利于缓解PD患者的运动症状；其次DLPFC、SMA的低频(≤1Hz)rTMS均可产生疗效。王丽娟等[16]的研究共纳入76例PD患者，采用“8”字型线圈，在右侧DLPFC区按照频率为0.5Hz、刺激强度为运动阈值的45%、刺激脉冲数为1800串/次的参数进行rTMS治疗，连续10天后再次评测UPDRS-Ⅲ量表后发现其可显著改善姿势步态障碍型及混合型PD患者的运动症状。赵学飞等[17]的meta分析显示，在DLPFC、MAS及M1区给与高频磁刺激治疗均可使患者运动症状得到改善，特别是5Hz的M1区和DLPFC区高频rTMS对PD患者疗效显著。Wagle等[18]的Meta分析同样显示了低频及高频rTMS均可改善PD患者的运动症状。Zhuang等[19]的一项随机对照研究发现右侧DLPFC上的低频rTMS可以改善PD患者运动症状。Chung等[20]在Meta分析研究中比较rTMS组和假刺激组的步行功能，结果表明rTMS可以改善短期和长期的步行功能。Shirota等[21]对比帕金森病患者SMA的高频和低频rTMS，发现低频rTMS刺激SMA具有长期疗效。rTMS的刺激部位、频率以及脉冲数的组合是决定rTMS改善运动症状效果的关键因素。较多研究表明高频rTMS对帕金森病有疗效，而低频rTMS研究结果提示治疗疗效不一，需要进一步的多中心研究进一步确定具有疗效的频率和部位。

3 rTMS治疗帕金森病睡眠障碍的研究现状

PD患者在病程的各个时期可以出现睡眠障碍，考虑可能与脑部睡眠调节区域的退化有关。有研究发现，用高频rTMS刺激PD患者双侧前额叶背外侧区(DLPFC)皮质，患者睡眠障碍得到改善。丁玲等[22]认为血浆 Glu 和 GABA 的水平下降与睡眠障碍的关系密切，研究发现rTMS刺激能促进帕金森睡眠障碍患者血浆Glu 和GABA水平的升高，而且患者睡眠障碍得到改善。王彦永等[23]在PD患者通过rTMS刺激治疗前后睡眠结构的对比分析中，低频rTMS刺激治疗10天后，PD患者的睡眠潜伏期有所缩短，对深睡期的时间有增加。目前关于PD的睡眠障碍的研究中，虽然观察的指标不同，但在通过rTMS刺激治疗后患者睡眠障碍得到改善，相关递质的测定也得到了相应的变化，为睡眠障碍提供了生理病理依据，同时证实了rTMS是一种治疗PD患者睡眠障碍的有效方法。

4 小结与展望

PD作为一种中老年人越来越常见的神经系统变性疾病，在其诊治方面还有许多难题有待解决，包括疾病早期诊断和治疗方法、 康复训练、新药的开发及非药物治疗的研究。rTMS作为一种安全、无创的治疗方式，它的有效性和安全性正在被不断研究、证实中。现阶段的研究虽然阐明了治疗的作用机制和治疗的有效性，但影响rTMS作用效果的外在因素很多，包括刺激部位、刺激频率、刺激强度、治疗持续时间等。而且在疗效的评价方面，且相关量表评分本身具有一定的主观性，由于没有统一的标准，因此研究结果可能会存在一定的差异性，最终治疗的方法未能完全统一。因此对于上述因素的选择及控制尤为重要。目前，大部分临床研究均为低频或者高频与假刺激组的对比，今后还需进一步的大样本多中心试验，以及精细的电磁学与病理生理学相互作用机制研究，才能进一步验证并不断优化rTMS的治疗参数，从而使rTMS治疗更精准、更安全和更有效。