含银杏叶提取物成分注射液致38例过敏性休克系统性分析

程 慧，王兵娥，黄德红，麻景梅

(1.襄阳市中医医院，湖北 襄阳 441000；2.河北中医学院，河北 石家庄 050091)

银杏(GinkgobilobaL.)为银杏科银杏属多年生落叶乔木，素有“活化石”“植物界的熊猫”之称，其主要生物活性成分为黄酮及其苷类、萜内酯等[1]。现代研究表明，银杏叶提取物中的银杏黄酮具有扩张冠状血管的作用[2]，广泛用于治疗心脑血管疾病。采用中药银杏叶提取物制备的注射剂种类较多，常用的有银杏叶提取物注射液、银杏达莫注射液、舒血宁注射液。随着上述3种中药注射液的广泛使用，其不良事件报道也随之增多，尤其是严重的过敏性休克案例报道。

本文以“银杏叶提取物注射液”“银杏达莫注射液”“舒血宁注射液”“过敏性休克”等为关键词，检索 1994-2020年中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普中文期刊数据库、Pubmed数据库收载的关于上述3种中药注射剂致过敏性休克的个案文献报道，排除重复文献及系统分析文献，对过敏性休克个案报道的病例信息进行统计，分析不良事件发生的特点及规律，为今后临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文期刊数据库中以“银杏叶提取物注射液”“银杏达莫注射液”“舒血宁注射液”“过敏性休克”等为关键词，检索时间设置为1994-2020年，剔除回顾性及实验研究、文献综述、重复发表的文献，最终纳入的文献报道共28篇，涉及不良反应病例共35例(部分文献含2～3例不良反应个案，所以病例数多于文献数)，其中银杏叶提取物注射液致过敏性休克报道文献3篇，不良事件病例3例[3-5]；银杏达莫注射液致过敏性休克报道文献16篇[6-21]，不良事件病例19例；舒血宁注射液致过敏休克报道文献9篇[22-30]，不良事件病例13例。

1.2 分析方法

采用回顾性研究及文献计量学方法进行统计分析，采用Excel表进行统计和分析，将检索到的3种含银杏叶提取物注射液致过敏性休克文献中患者的性别、年龄、既往过敏史、诊断、用药剂量及溶媒、疗程、联合用药情况、发生不良反应的时间及临床表现等信息录入Excel表，并进行统计和分析，根据国家药品不良反应上报要求，判断不良反应事件报告类别，并进行关联性评价。

2 结果

2.1 致过敏性休克患者性别与年龄

3种含银杏叶提取物成分注射液致过敏性休克的病例均有性别记录，其中男性15例(银杏叶提取物注射液2例、银杏达莫注射液9例、舒血宁注射液4例)，女性20例(银杏叶提取物注射液1例、银杏达莫注射液10例、舒血宁注射液9例)，女性多于男性。从年龄分布来看，以41～60岁患者居多，最小年龄为32岁[18]。

表1 3种注射液不良事件患者年龄分布情况 (n)

2.2 原患疾病及药物过敏史

35例过敏性休克患者中，原患疾病主要为高血压、冠心病、突发性耳聋等，符合用药指征，但有1例诊断为“外伤，右侧额顶部头皮血肿”的患者使用舒血宁注射液，为超说明书用药[27]。

1例患者明确无食物药物过敏史，其余2例未记载；19例使用银杏达莫注射液的患者中，5例患者有过敏史，分别对青霉素、头孢类及环丙沙星、奥扎格雷、依达拉奉过敏[9，10，12，14，21]，9例患者明确无食物药物过敏史，另5例未记载；13例使用舒血宁注射液的患者中，1例患者有青霉素过敏史[30]，7例患者明确无食物药物过敏史，另5例未记载。

2.3 药物用法用量及生产厂家

35例过敏性休克患者给药途径均为静脉滴注，除有2例患者使用银杏达莫注射液超过推荐剂量[12，17]，1例未记载，其余用药剂量均符合说明书要求。溶媒选择方面，银杏叶提取物注射液、舒血宁注射液符合说明书要求，其中银杏达莫注射液溶媒推荐为0.9%氯化钠注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 mL，但大部分病例使用的为250 mL溶媒。

3例使用银杏叶提取注射液致过敏性休克的患者中，2例记载的有生产厂家及批号，分别为山西泰盛制药有限公司[5]、德国威玛舒培博士制药厂[6]，1例未记载；19例使用银杏达莫注射液致过敏性休克的患者中4例使用的为山西普德药业有限公司生产的药物[7，11，12，19]，4例为湖北民康制药有限公司[8，10，18]，3例为贵州益佰制药股份有限公司[9，17，20]，1例为上海新先锋药业有限公司[13]，7例未记载；13例舒血宁注射液致过敏性休克患者中6例使用的药物为黑龙江省珍宝岛制药有限公司生产[26，29，30]，3例为神威药业集团有限公司[25，27]，1例为浙江天瑞药业有限公司[24]，1例为山西省朗致集团万荣药业[28]，2例未记载。

2.4 联合用药情况

35例过敏性休克患者中，联合用药的个案共7例(20%)，其中，银杏叶提取物注射液2例[3，5]，联用的药物有胞二磷胆碱、藻酸双酯钠；银杏达莫注射液4例[7，15，16，17]，联用的药物有法舒地尔、依达拉奉、硝酸甘油注射液、盐酸苯海拉明、前列地尔注射液、灯盏细辛注射液，部分病例长期口服心脑血管药物；舒血宁注射液中有1例联用降压药物。

2.5 过敏性休克发生时间及临床表现

过敏性休克一般发生在用药30 min内，最短的为输入1～2 mL时[28]，最长的为第5天输液约120 mL时[5]。静滴用药5 min内出现不良反应者18例(48.6%)，用药10～30 min内12例(32.5%)，迟发型7例(18.9%)。过敏性休克的主要临床表现为气促、呼吸困难、胸闷心慌、血压测不到、神志不清等。

2.6 ADR的程度分级、转归和关联性评价

35例过敏性休克患者不良反应类别均为严重级别。除1例银杏达莫注射液致过敏性休克死亡[18]，其余病例采取抢救措施后病情好转，均未再次使用相关药品，关联性评价为很可能。

3 讨论

3.1 过敏性休克发生率与患者基本情况分析

从统计结果看，3种含银杏叶提取物注射液致过敏性休克患者，性别比为男女0.75∶1，女性略多于男性；涉及年龄为32～76岁，40岁以上患者不良反应明显增多。从统计结果分析，3种含银杏叶提取物的中药注射液致过敏性休克患者发生率与原患疾病无显著关系，但延长了患者的住院时长，既往有过敏史者6例，所占比例为17.14%，1例休克致死亡病例有支气管哮喘病史[18]，故临床用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，过敏体质者、有哮喘病史患者慎用。

3.2 过敏性休克发生率与药物使用因素分析

3种含银杏叶提取物的注射液除含有银杏叶黄酮外，还有蛋白质、多肽、色素等致敏成分，目前工艺无法将其分离，是导致发生不良反应的原因。此外，中药注射液为有色液体，在一定程度上影响澄明度的检查结果，这也间接地升高了不良反应的发生率。此外，同一注射剂因不同厂家制剂工艺差别，也会造成不良反应发生率不同。从统计结果看，3种含银杏叶提取物的中药注射液部分存在联合用药现象，根据《中成药临床应用指导原则》的规定，中药注射剂应单独使用，联合用药前后需用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液冲洗管路。

3.3 过敏性休克发生时间与临床表现分析

从统计结果看，3种含银杏叶提取物的中药注射液致过敏性休克约80%发生在用药30 min内，为IgE介导的I型过敏反应，特点为发作快、消失也快，存在遗传因素及个体差异，另约20%为迟发型过敏反应，在用药1 h后任何时间均可能出现，通常是在用药后几天发生过敏反应，这种反应与迟发性T淋巴细胞依赖性的变态反应机制密切相关[31]。35例患者均表现出全身性损害，危及生命，针对上述情况，相关医疗机构各病区急救车药品，如盐酸肾上腺素、地塞米松注射液等应配置齐全。

4 结语

从本文分析看出，银杏达莫注射液致过敏性休克病例数多于其他2种注射液，可能与其复杂成分相关。查阅相关药物说明书，银杏叶提取物注射液、舒血宁注射液的主要成分为银杏叶提取物、银杏黄酮苷。银杏达莫注射液为复方制剂，其主要成分为银杏总黄酮、双嘧达莫等，有研究显示不良反应发生率与药物成分的种类呈正比[31-32]。

本研究虽分析了数据库检索到的文献，但部分报道的病例未记录患者滴速、联合用药、过敏史等情况，导致分析结果不能代表上述3种含银杏叶提取物注射液所致过敏性休克事件发生的全貌，存在局限性。临床应用时，医生应严格按照其功能主治选择适宜人群，按说明书要求开具医嘱，药学部应向临床传递药品使用信息及注意事项，加强医嘱审核，积极收集并上报药物不良反应，定期对发生不良反应的药品进行汇总分析，以减少不良反应的发生，促进合理用药[34]。