研究“痛苦”的科学家

李忠东

当地时间2021年10月4日下午，在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布，2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家大卫·朱利叶斯（David Julius，1955— ）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian，1967— ），以表彰他们在发现温度和触觉“感受器”方面作出的贡献。

诺奖评奖委员会评价说，人类在热、冷和触觉方面的感知能力对生存以及与周围世界的互动至关重要。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但是从专业角度探究，神经冲动是怎样产生，从而使温度和压力被感知的呢？今年诺贝尔奖的两位得主解决了这个问题，其中朱利叶斯利用辣椒素来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的“感受器”，帕塔普蒂安利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激做出反应的新型“感受器”，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病研究提供了新的见解。“这是一个重要而深刻的发现，揭开了大自然的秘密，在分子水平上解释了这些刺激是如何转化为神经信号的。突破性的发现带来了如辣椒般火热的研究活动，使得我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速增加。”佩尔曼介绍说，“两位科学家的发现会深刻改变我们对周围世界的看法，如果没有‘感受器’，人类将无法感知世界。”

10月4日，朱利叶斯在美国加州的家中，因为时差原因，瑞典的下午恰好是当地的凌晨一两点。大半夜吵醒他的并非来自瑞典的电话，而是他嫂子发来的消息：“有个叫托马斯·佩尔曼的人想找你，我没把你的电话给他。但我上网搜了一下他的名字，是诺奖委员会总秘书长，看起来好像他的确有事找你，你可以把电话打回去。”朱利叶斯的妻子霍莉·英格拉姆是加州大学旧金山分校的一名教授，她给佩尔曼回了电话，对方匆匆说自己3分钟后就要去宣布诺奖的评选结果，请她丈夫朱利叶斯一个小时后再打给他。朱利叶斯以为这是个恶作剧，决定不再回电话，直到佩尔曼请他立刻打开电脑，观看网上的诺奖直播……

知道自己获得诺奖后，朱利叶斯第一时间向妈妈报告了这一喜讯。老人家很高兴，说儿子平时工作认真努力，这是应得的。当诺奖委员会邀请朱利叶斯做简短采访时，他请对方稍等片刻，自己得先去泡杯咖啡。诺奖委员会于是打趣道，这已经给所有的科学家上了一课——没有咖啡，这日子没法过。

今年66岁的朱利叶斯是一位神经生物学家，现任加州大学旧金山分校医学院的生理学教授兼系主任。多年来，朱利叶斯研究了皮肤对加热和冷却做出反应的通道，让人们更广泛地了解身体是如何感知温度的。此外，他还对疼痛的感觉以及炎症如何影响疼痛敏感性等做了深度研究。可以说，这位著名科学家一直在研究“痛苦”，但與此同时也收获了不少荣誉和快乐。2004—2005年，他分别被推选为美国国家科学院院士和美国艺术与科学学院院士；2007—2020年担任同行评审期刊《生理学年评》的编辑；目前任莫里斯·赫兹斯坦分子生物学和医学主席、生理学教授和主席。他因先后克隆出血清素的几种受体、发现疼痛和热感觉的分子基础、发现有助于身体感知压力的蛋白质等而获得了多项科学技术奖、生物医学研究奖、生命科学突破奖等。

朱利叶斯获得诺奖，最开心的除了他本人及家人之外，还有他的博士生导师、2013年诺贝尔生理学或医学奖得主、世界顶尖科学家协会副主席兰迪·谢克曼。回忆起与朱利叶斯的师生关系，谢克曼笑言这是一段有些偶然的缘分。因第一位博士生导师中途离开了加州大学伯克利分校，于是朱利叶斯同时加入了谢克曼和生物化学家杰里米·索纳的实验室，有幸请两位著名科学家做他的联合导师。谢克曼坦言，因为朱利叶斯最感兴趣的是信号转导，即细胞产生激素的过程，他在索纳的实验室待的时间更久。在这期间他发表了一系列优秀的论文和研究发现，充分体现了他非凡的洞察力和卓越的技术，他是一个真正的创新者。朱利叶斯首先发现了血清素受体的编码基因，然后在独立工作中发现了TRP（瞬时受体电位）离子通道受体蛋白的基本功能。所有这些都是导师无法教授的。

虽然谢克曼之后与朱利叶斯没有更多学术上的合作，但仍然时刻关注这位学生的研究进展，并提名他参选许多奖项，包括诺贝尔奖。“朱利叶斯的研究成果已经获得无数殊荣，获奖几乎是必然的。他的发现是一个极其重大的突破，开启了一扇全新的大门，科学家可以沿着这个路径去研究其他温度感应受体。”谢克曼表示，“基于他的研究，未来可以通过在分子水平上了解这些受体，阐明新的镇痛方法和药物靶点，以开发更有效和特异性的药物，治疗急性或慢性疼痛。”

加州大学医学博士迈克尔·V·德雷克表示：“祝贺朱利叶斯和帕塔普蒂安获得这一当之无愧的荣誉，他们对痛觉的发现为患者带来了巨大的希望。”

“朱利叶斯的研究工作体现了探索生物学未解之谜所需的创造力、科学严谨性以及勇气，并获得了推动人类健康重大进步的惊人发现。”加州大学旧金山分校校长萨姆·赫古德指出，“我为加州大学旧金山分校的价值观感到自豪。截至2021年10月，共有11位教授或研究人员获得诺贝尔奖。”

加州大学旧金山分校医学院院长塔尔梅奇·金医学博士说：“正如朱利叶斯的研究为药物研发开辟了新的途径一样，他对未来科学家的教育和指导的承诺，激励着他周围的人不断去突破和创新。”

美国科学院院士、斯坦福大学终身教授迈克尔·莱维特教授是2013年诺贝尔化学奖得主，他强调道：“今年获得诺贝尔生理学或医学奖的是一项看起来似乎并不起眼的研究——发现人体感知机制，但是就像美国物理学家亨利·罗兰在100多年前的演讲《为纯科学呼吁》所说的那样，诺奖再次提醒我们基础科研的重要性。这些研究通过实践证明是正确的，经得起时间的验证。”莱维特还表示，在抗击新冠疫情中首次发挥强大力量的mRNA技术，虽然先后摘得科学突破奖、生命科学奖和被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖临床医学研究奖，且获得诺贝尔奖的呼声很高，但这个技术还很新，没有获奖在他的意料之中，因为诺奖很少会颁给尚未经过时间验证的科学研究。

朱利叶斯出生于纽约布鲁克林，祖父母是东欧人，为了逃离当地的反犹太主义而移民美国。他在布莱顿海滩附近的俄罗斯移民社区长大，从小就勤奋好学且头脑聪明，对科学表现出浓厚的兴趣。曾在纽约的尖子高中学校——史岱文森高中学习过一年，但后来转学到离家更近的公立高中，因为他“厌倦了史岱文森高中无休止的考试和成绩竞争”，表示“未来要成为一名医生，几乎从没想过当科学家”。在林肯高中，一位有趣的物理老师向学生们展示了科学与日常生活的相关性，这使得朱利叶斯重新考虑了自己的志向。

1973年，他前往麻省理工学院就读。亲身参与研究的体验让朱利叶斯意犹未尽，大三时开始在生物大分子领域的传奇人物亚历山大·里奇手下做实验。他在自传中写道：“里奇的实验室是一个富有创造性的、自由自在的地方，颠覆了我之前的想象，即实验室环境十分荒凉、贫瘠，只适合个性安静的人始终冷静地做着各种无休止的实验。”

在麻省理工学院获得生命科学学士学位之后，朱利叶斯于1984年在加州大学伯克利分校获得生物化学博士学位。其间，他对神经生物学尤其是利用分子遗传学和药理学方法破译神经元功能的可能性产生了浓厚兴趣，于是选择去哥伦比亚大学与神经生物学家理查德·阿克塞尔一起进行博士后研究，而阿克塞尔因在气味受体和嗅觉系统组织方式研究中作出的贡献获得了2004年诺贝尔生理學或医学奖。

眼睛检测光线，声波影响内耳，不同的化合物与鼻子、嘴巴中的受体相互作用后产生嗅觉和味觉。几千年来人类感官机制激发了我们的好奇心，如何感知环境是关于人类存在的最深刻问题之一。在神经层面上，人类大部分感官接受感应的过程为“接受刺激→传递信号→大脑接收→做出反应”。这一过程离不开一种被称为“感受器”的结构的帮助。就像“锁”需要特定的“钥匙”才能打开一样，我们之所以能尝出苦味，在于负责苦味的味觉“感受器”在遇到形状和化学成分都符合要求的分子时才会打开，然后经由一条通路向大脑传递信号，这时大脑就收到信息，感受到“好苦啊”。 迄今为止已经发现了分别负责咸、甜、酸、苦、鲜5种基本味道的“感受器”。

生命中没有任何感觉系统比疼痛更重要，然而有多少人真正了解疼痛的机制？朱利叶斯1989年担任加州大学旧金山分校教授，有了自己的实验室后，擅长受体克隆、对躯体感受疼痛的分子机制兴趣浓厚的他便着手研究各种令人产生不快的天然物质，比如狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中的辣椒素以及导致辣根、芥末刺鼻的化学物质。他领导的研究团队以辣椒为切入点，研究导致辣椒辣味的化合物（称为辣椒素）在食用或触摸时如何引起灼热感。研究人员创建了一个包含百万个DNA片段的基因库，在这个基因库当中，这些DNA片段都是神经元中能对疼痛、热和触感做出反应的基因……

据说，朱利叶斯开始时对寻找辣椒素的受体这样一个未开发的领域犹豫不决，最后的决心来自超市。有一次，他和妻子逛超市，他本人爱吃哈瓦那辣椒罐头，看到货架上摆满了各种各样的辣酱，心想这是一个多么重要和有趣的问题，有必要弄清楚其中的奧秘，妻子也鼓励他大胆一试。

在经历重重困难后，朱利叶斯终于在1997年成功克隆出辣椒素特异性受体——TRPV1（香草素受体1型），并意外发现该受体拥有对“热”做出反应的能力，可以被43°C以上的物理高温激活。这一重大成果首次呈现了辣椒素等天然化学物质刺激与温度等物理刺激，可通过细胞膜上TRPV1通道统一转化为电信号。朱利叶斯从分子层面为我们展现了躯体感受认知的最基础来源，揭开了温度感受的机理和痛觉外周感受的部分机理，更新了我们对躯体感受的认知。

一提到辣的东西，一种“热”的感觉便会油然而生。红辣椒让嘴巴感觉灼烧，吃完辣椒第二天排便时肛门很可能也会火辣辣地疼。TRPV1属于一个离子通道家族，广泛地分布在我们身上。这就是为什么辛辣的食物在进出身体的过程中都会带来灼热的感觉，为什么很多人吃了特别辣的东西时都急着要喝冰水。

此外，朱利叶斯还使用天然凉味剂——薄荷醇来识别真正寒冷的受体。与TRPV1的情况一样，TRPM8会导致对寒冷的超敏反应，如在化疗或其他类型的神经损伤后经历的过敏反应。

朱利叶斯以TRPV1为起点，此后20多年又相继发现了多种与躯体感受相关的TRP家族的通道蛋白。与此同时，他与其他实验室合作，探究这些神奇蛋白的结构与功能的关系，为靶向药物的开发提供理论基础。在2020年揭晓科维理神经科学奖时，评审委员会主席克里斯汀·沃尔霍夫德肯定了朱利叶斯所做的这些开创性与系统性的研究工作，称他的独立发现正在彻底改变我们对于感觉探测的认知，并将对解决全球健康和疾病问题产生深远影响。

“躯体感觉（触觉和疼痛感）是一个警告系统，可以保护人体免受伤害。虽然该系统对我们的生存和福祉至关重要，但可能会变得过度敏感，从而导致慢性疼痛。”朱利叶斯解释说，“我们的研究有助于解释疼痛感觉的积极和消极作用是如何产生的，这一见解对于理解慢性疼痛综合征的起源至关重要。”

2021年10月4日当来自瑞典的电话打来时，帕塔普蒂安正在睡觉，手机被设置成了“免打扰”模式，因此毫无悬念地错过了第一通电话。但诺奖委员会通过其他渠道居然联系上了他92岁高龄的老父亲，深夜来电终于让帕塔普蒂安从睡梦中惊醒，老人在电话里说：“你好像得了诺奖。”

帕塔普蒂安，美籍亚美尼亚裔分子生物学家和神经学家，出生于黎巴嫩，在战火中经历了动荡的童年，19岁时从饱受战争蹂躏的贝鲁特搬到美国洛杉矶定居。刚到加州时做了一年电工，送过披萨，也给当地的亚美尼亚报纸写过新闻，只为能攒出上大学的钱。为了申请就读医学院，他又在一家实验室打过工。这个年轻人从未想过科学家居然也是一种职业，而恰恰是这份经历让他喜欢上了基础科研。

帕塔普蒂安1996年获得美国帕萨迪纳加州理工学院的博士学位，是加州大学旧金山分校的博士后研究员。目前，他是加州拉霍亚的斯克里普斯研究中心的教授兼霍华德·休斯医学研究所的研究员。帕塔普蒂安的研究生涯并非一帆风顺，他曾在接受采访时透露，很长一段时间他的研究一直没有进展，搞得自己都想转行了，好在最后还是坚持了下来。

机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感？——这就是帕塔普蒂安的研究任务。他希望能够鉴定出人体中尚未被发现的、能被机械刺激激活的“感受器”，从而把这方面的认知向前推进。

这项研究非常困难，因为很难找到可以模拟压力的刺激，同时压力刺激产生的生物电流极小，很难记录下来。最后帕塔普蒂安团队巧妙地发现了一种细胞，它在感受到触摸带来的压力变化时，能够产生电信号。于是研究团体一点一点地把这个细胞中的基因敲除，看看到底少了哪一个基因之后，这种细胞才不再对压力做出响应。

通过大量的研究和搜索，帕塔普蒂安团队历时3年，最终确定了一个基因，它所对应的蛋白被命名为Piezo1；紧接着通过相似性的研究发现了第二个基因，将其对应的蛋白命名为Piezo2。因为这些蛋白可以形成一种全新的压力敏感离子通道，所以在给它们命名时使用了古希腊语里的piezi（“压力”）一词。作为对皮肤和内部器官的机械刺激做出反应的新型“感受器”，Piezo1和Piezo2对调节其他的生理过程起到关键作用，例如参与到血压、呼吸和膀胱控制等多项重要的生理过程中。Piezo2离子通道对触觉至关重要，在感知身体位置和运动中起到关键作用，研究顯示，Piezo2缺乏的人在黑暗中站立和行走都有困难。

今年的诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的开创性发现让人们对热、冷和机械力如何引发神经冲动有所了解，能够感知和适应周围的世界。评奖委员会表示，TRP通道是人体感知温度的核心，Piezo通道赋予我们触觉和感知身体位置及运动的能力。

帕塔普蒂安与朱利叶斯几乎同时在研究触觉受体，但他们的研究是各自独立进行的。帕塔普蒂安坦言：“我们之间存在良性的竞争，与伟大的科学家一起工作和竞争总是好的，朱利叶斯当然是其中之一。”