基于数据挖掘探讨孙世道教授治疗特应性皮炎的用药规律

马 欣 张慧敏 丁佩军

上海中医药大学附属曙光医院皮肤科，上海 201203

特应性皮炎（AD）是一种的慢性、复发性、炎症性皮肤病[1]，属中医学“浸淫疮”“四弯风”范畴[2]。在我国，AD 的发病率呈逐步上升趋势[3]，其引起的瘙痒、睡眠障碍及其慢性迁延和反复发作的特征，严重影响患者个人及家庭的生活质量[3]。在本病的治疗上，西医以口服抗组胺药及外用糖皮质激素为主要治疗手段，抗生素、免疫调节剂、外用钙调神经磷酸酶抑制剂等也对其有一定疗效[4]。上述方法多能短期内缓解症状，但往往病情反复，长期疗效欠佳[5]。近年来，临床实践证明中医药在AD 的防治上安全有效[6]。研究名老中医辨治AD 的遣方用药在探索本病的有效治疗方法上具有重要意义。上海市名中医孙世道教授（1938—2020 年）出生于上海，祖籍江苏海门，1962 年毕业于上海中医学院，师承中医外科名家“夏氏外科”第五代传人夏涵教授，从医五十余载，对中医外科各类疾病治疗颇有心得，尤以诊治各类皮肤疾病见长。孙世道教授临诊时病证结合，衷中参西，灵活辨证，内外兼治，在AD的诊治上有其独到的经验与见解。本研究运用中医传承辅助系统软件，采用关联规则算法和复杂系统熵聚类等无监督的数据挖掘方法分析孙世道教授治疗AD的组方特点和用药规律，进而为其学术经验传承和创新提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集孙世道教授于2015 年1 月—2018 年1 月于上海中医药大学附属曙光医院特需门诊中医治疗AD 患者的处方274 首。

1.2 纳入标准

①依据《中国临床皮肤病学》[7]、《中医外科学》[8]中相关诊断标准，临床症状表现为肘窝、膝窝、关节、足跟、手指、小腿等部位瘙痒明显，病情反复，迁延难愈；皮损区域呈现皮肤增厚、肤色表现为棕红色，且皮损部位伴随明显疼痛感，或出现苔藓样变。②年龄、性别不限。③临床信息记录完整。④处方用药药物名称及用量记录完整。

1.3 排除标准

①服药不规律，依从性差；②合并心、肺、肾等重要脏器有严重原发疾病。

1.4 分析软件

数据挖掘软件“中医传承辅助平台系统（V2.5）”[9]由中国中医科学院中药研究所提供。

1.5 处方的录入与核对

将纳入标准的医案处方进行独立双人双次录入至“中医传承辅助平台系统（V2.5）”，并在录入完成后进行数据审查，以保证录入数据的准确性。

1.6 数据分析

1.6.1 频次统计分析 将录入处方中每味药的出现频次从大到小进行降序排列，统计所有药物使用频次。根据2015 年版《中国药典》[10]规范，分析处方药物的性味归经分布情况。

1.6.2 组方规律分析 设置支持度个数（药物组合在所选处方中出现的频次）为82，置信度（当A 药物出现时，B 药物出现的概率）为0.98，按关联规则置信度从大到小的顺序进行排序，分析所得规则表达药物之间的关联性，即用药组方规律。

1.6.3 新方分析 设置相关度（与A 药出现关联性最高的药物个数）为6，惩罚度（A 药与其相关性最高药物组合同时出现的处方最小个数）为5，进行聚类分析改进的互信息法处理分析得到处方中两两药物间的关联度，然后进行复杂系统熵聚类分析，得到处方药物核心组合，并在此基础上通过无监督的层次熵聚类方法归纳出潜在治疗新处方。

2 结果

2.1 用药频次分析

本研究收集孙世道教授治疗AD 处方274 首，共涉及中药189 味，其中使用频次≥70 次的药物共18 味，将这些药物的使用频次从高到低进行排序。见表1。

表1 使用频次≥70 次的中药频数统计

2.2 性味归经分布情况

274 首处方中，药性以寒性使用频次最高，为2532 次，其次为温性（543 次）、平性（503 次）、凉性（293 次）；药味以苦味使用频次最高，为2780 次，其次为甘味（2018 次）、辛味（896 次）、咸味（240 次）、酸味（142 次）、涩味（73 次）。药物归经以肝经频次最高，为1977 次，其次为胃经（1910 次）、肾经（1287 次）等，见表2。

表2 中药归经分布频数统计

2.3 基于关联规则算法的方剂组成规律分析

基于关联规则算法分析组方规律，将支持度个数设置为82，置信度设置为0.98，按关联规则置信度从大到小的顺序进行排序。见表3。

2.4 基于复杂系统熵聚类方法的方剂组方规律分析

依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为6，惩罚度为5，进行聚类分析，得到处方中两两药物的关联度，然后进行复杂系统熵聚类，演化出3～4 味药物的核心组合8 个，见表4。在以上核心药物组合提取的基础上，进一步通过无监督的熵层次聚类算法，得到4 个新处方，并通过统计各味药物在274 首处方统计中的最常用剂量给出参考剂量，见表5。

表3 处方中药物组合的关联规则（置信度≥0.98）

表4 基于复杂系统熵聚类分析治疗特应性皮炎的核心药物组合

表5 基于无监督的熵层次聚类分析治疗特应性皮炎的潜在新处方

3 讨论

AD 是一类由多种内外因素所引起的急、慢性变态反应性瘙痒性皮肤病，具有易于反复、迁延难愈等特点[1]，其确切的发病机制至今尚不明确。中医对于AD 病因病机的认识，虽历代医家在不同时期观点各有侧重[11-13]，但多认为由于素体禀赋不耐、饮食不节、情志失调，内生湿热，或外感风、湿、热三邪，内外搏结，蕴阻肌肤发而为病[14]。

孙世道教授对此有自己独到的见解，他认为AD的病机虽复杂，但其本在于“热”与“湿”，尽管在疾病不同阶段可能存在“热”或“湿”的偏盛，但无论是在急性期、亚急性期或慢性期，“热”与“湿”贯穿始终，故“凉血除湿”的治疗原则也应当一以贯之。本研究通过数据挖掘发现孙世道教授使用的药物性味以苦寒、甘温为主，药物归经集中于肝胃二经，使用频次≥70 次的药物按其功效主要分为8 类：清热凉血药（丹皮、生地、玄参、丹参）、清热利湿药（地肤子、羊蹄根）、清热燥湿药（苦参、白鲜皮、黄芩、黄柏、黄连）、清热解毒药（蒲公英、白花蛇舌草、土茯苓）、健脾燥湿药（白术）、祛风止痒药（白蒺藜）、清热泻火药（知母）、清退虚热药（青蒿）。上述结果符合孙世道教授治疗AD 从“湿、热”论治、以清热凉血除湿为主要治疗原则的学术思想[15]。

孙世道教授在AD 辨证论治上重视局部皮损辨证与整体辨证相结合，着重根据皮损的颜色形态辨证施治。他认为AD 之“热”主要责于“血热”，血热即热在血分，热盛火旺，灼伤脉络，溢于脉外，壅于肌肤，因此孙世道教授将临证实践中一切表现为红色的炎症斑疹、丘疹、风团、紫癜、糜烂、肿胀等皮损表现均纳入“血热发疹”范畴。治疗上，如叶天士所说“入血犹恐耗血动血，直须凉血散血”，孙世道教授清血分之热多从肝经入手，苦寒凉血，血热清则痒自安，多运用丹皮、知母、黄芩、玄参、大青叶、生地、羊蹄根、丹参清热泻火凉血，尤擅用丹皮，《本草经疏》称其为“入血分凉血热之要药”，《景岳全书》载“丹皮行血滞而不峻”，孙世道教授认为丹皮不仅可解血分之热，还可散肌表之滞，凉血不留瘀。

孙世道教授认为“湿”是AD 发病的另一主要病机，患者或因饮食不节，脾失健运，湿从内生，或因外感湿邪，侵入皮肤，客于血络，与“热”在血中相合，胶着难分，使得AD 病情易滞留而迁延难愈。孙世道教授强调“湿”的加入不仅是简单地与“热”相加，而是通过积热于胃肠进一步湿热熏蒸，伤津耗液，以致阴伤湿恋加重病情。临证见水疱、渗液、糜烂、浆痂、结节等皮损表现时均责于“湿”，治法上主张清热利湿，常用苦参、白鲜皮、玄参、土茯苓、黄柏、黄连、黄芩、青蒿、蒲公英、白花蛇舌草等。此外，AD 的发病与先天禀赋有关，加之病程缠绵难愈，日久脾失健运，水湿内停，故孙世道教授常加用一味白术，取其健脾益气利湿之义。

在基于关联规则分析中发现白鲜皮-白花蛇舌草-蒲公英和地肤子-白鲜皮的药物组合置信度达到0.99 以上，即在处方中共同出现的概率达到99%，提示该组合是孙世道教授常使用的药对组合。白鲜皮有清热燥湿、祛风解毒的功效，与白花蛇舌草、蒲公英相须配伍以增其清热解毒之力。而与地肤子配伍则主要用其止痒之效，白鲜皮和地肤子均为皮肤顽疾常用药，孙世道教授认为，在治疗AD 过程中应重视对瘙痒症状的对症治疗。临床上患者往往由于瘙痒反复搔抓，进一步出现继发性皮损，使病情加重，故孙世道教授常使用地肤子、白鲜皮、白蒺藜药对，增强止痒效果，阻断继发皮损，提高患者治疗信心。研究报道，白鲜皮提取物具有抗感染和抗Ⅳ型变态反应的作用[16]，并可提高致痒阈值[17]；地肤子可通过稳定肥大细胞膜、减少组胺释放实现抑制迟发型超敏反应[18]，地肤子醇提物对瘙痒动物模型有显著止痒作用[19]。现代研究进一步通过网络药理学发现地肤子-白鲜皮药对治疗AD的作用机制还涉及多个作用靶点，包括参与下调肿瘤坏死因子、下调白介素（IL）-2、IL-6、IL-10 的表达、调控转录因子p65 等[20]。

基于复杂系统熵聚类方法提取得到8 个孙世道教授治疗AD 的核心药物组合，以清热、凉血、利湿、止痒功效为主，符合孙世道教授治疗AD 注重凉血除湿，佐以健脾益气、祛风止痒的治疗方向。在此基础上进一步经无监督的熵层次聚类分析，演化出孙世道教授治疗AD 的潜在新处方4 首。处方1 中党参、茯苓健脾益气，苦参、白鲜皮清热燥湿；处方2 中知母退虚火，青蒿透伏热，龙胆泻肝火，大青叶入血分凉血消斑，四药内泄外解，逐邪而出，再佐以白术益气健脾利湿；处方3、4 均取清热凉血祛湿之义，配合当归养血润燥，适合AD 疾病后期出现肥厚、干燥、脱屑、粗糙皮损，有血虚风燥之象者。

本研究运用数据挖掘的方法，总结了孙世道教授治疗AD 的选方用药规律，为孙世道教授从“湿热”论治AD 的学术思想提供了理论依据。通过客观化数据显示，孙世道教授在治疗AD 上强调凉血除湿一以贯之，辅以健脾益气、祛风止痒的用药思路，并进一步在提取核心药物组合的基础上，分析演化了潜在AD 治疗新方，扩充了中医治疗AD 的辨证思路，为临床提供参考和借鉴。中医传承辅助平台为名老中医学术经验总结提供客观化依据，有利于名老中医学术思想的传承和创新。