丹益活血汤对不同孕期APS相关复发性流产患者的对比研究

2021-02-03 22:31林超章国晶陈湘宜张虹周熹陈祥艳孙云
中国现代医生 2021年35期
关键词:复发性流产

林超 章国晶 陈湘宜 张虹 周熹 陈祥艳 孙云

[摘要] 目的 觀察丹益活血汤对不同孕期的APS相关复发性流产患者的临床效果。 方法 回顾性分析2018年11月至2019年12月在温州市中医院收治的APS相关复发性流产患者60例,其中把孕龄1~13周的作为早孕组,把孕龄14~27周的作为中孕组,每组各30例。两组均采用中药治疗,服用由温州市煎药中心统一煎制的丹益活血汤加减中药汤剂口服治疗,200 mL口服,每日2次。观察两组活产率以及活产时胎儿出生体重、活产胎儿身长、新生儿APGAR评分;干预前及干预8周后的血小板聚集率、D-二聚体、蛋白S活性。 结果 早孕组产妇活产率为86.67%,高于中孕组的73.33%,差异有统计学意义(P<0.05);而早孕组在活产时胎儿出生体重、身长、Apgar评分同样高于中孕组,差异有统计学意义(P<0.05)。干预后,早孕组和中孕组在所有指标均高于干预前,差异有统计学意义(P<0.05)。而组间比较,早孕组在血小板聚集率、D-二聚体、蛋白S活性优于中孕组,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 在孕早期使用丹益活血汤,比孕中期使用该方,能够更加有效的改善患者的凝血状态,降低血栓发生的风险,从而提高APS相关的复发性流产患者的活产率,保证胎儿的健康情况,值得进一步推广和应用。

[关键词] 丹益活血汤;抗磷脂综合征;复发性流产;不同孕期

[中图分类号] R714.21          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701(2021)35-0142-04

Comparative study of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods

LIN Chao1   ZHANG Guojing2   CHEN Xiangyi1   ZHANG Hong1   ZHOU Xi1   CHEN Xiangyan1   SUN Yun1

1.Department of Gynecology, Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital in Zhejiang Province, Wenzhou   325000, China; 2.Department of Oncology, Wenzhou Geriatric Hospital in Zhejiang Province, Wenzhou   325000, China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Danyi Huoxue Decoction on APS-related recurrent abortion patients during different gestational periods. Methods A total of 60 patients with APS-related recurrent abortion admitted to Wenzhou Traditional Chinese Medicine Hospital from November 2018 to December 2019 were analyzed retrospectively. They were divided into the early pregnancy group(with 1-13 weeks of gestation, n=30) and the middle pregnancy group (with 14-27 weeks of gestation, n=30). Both groups were treated with traditional Chinese medicine, taking Danyi Huoxue Decoction prepared by Wenzhou Decoction Center, 200 ml orally, twice a day. The live birth rate, fetal birth weight, fetal length and APGAR score of neonates were observed in the two groups. Platelet aggregation rate, D-dimer and protein S activity before and 8 weeks after intervention were observed as well. Results The live birth rate in the early pregnancy group was 86.67%, which was superior to 73.33% in the middle pregnancy group, with statistically significant difference (P<0.05). However, the fetal birth weight, fetal length and Apgar score of the early pregnancy group were also superior to those of the middle pregnancy group, with statistically significant differences (P<0.05). After intervention, all indices of the early pregnancy group and the middle pregnancy group were superior to those before intervention, with statistically significant differences(P<0.05). Meanwhile, when it was compared between groups, the platelet aggregation rate, D-dimer and protein S activity in the early pregnancy group were better than those in the middle pregnancy group, with statistically significant differences (P<0.05). Conclusion Danyi Huoxue Decoction used in early pregnancy period can more effectively improve the coagulation state of patients and reduce the risk of thrombosis than used in middle pregnancy period, thus improving the living rate of APS-related recurrent abortion patients and ensuring the health of fetus. Therefore, it is worthy of further promotion and application.

[Key words] Danyi Huoxue Decoction; Antiphospholipid syndrome; Recurrent abortion; Different gestational periods

抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome,APS)是由抗磷脂抗体(Antiphospholipid antibodies,APL)引起的一种自身免疫性疾病,临床上以反复动静脉血栓、习惯性流产以及系统性红斑狼疮为主要表现[1]。国内研究报道[2],APS患者发生病理妊娠的概率为51%~68.4%,主要表现为胎死宫内和复发性流产。美国生殖医学会将复发性流产定义为连续2次及以上的流产,约15% APS复发性流产患者持续APL阳性。如果不给予特定治疗,抗磷脂抗体阳性患者胎儿丢失率可高达90%。

APS相关的复发性流产的主要临床表现为受孕后阴道下血、腹痛下坠、腰骶酸楚或屡孕屡堕,对此中医有独特的治疗优势。本病在中医属于“滑胎”等范畴,从古至今,中医治疗滑胎已有悠久历史并取得确切疗效,大量中医学者通过临床实践表明[3-6],治疗APS相关的复发性流产以补肾健脾、活血化瘀为治法,辅以清热利湿,养血安胎,均取得显著疗效。但是在中医治疗APS复发性流产方面,大部分研究都只进行不同治疗方案的对比,如西药组和中药组对比,或者中西医结合组与单纯中药组对比,证明中药对此病具有治疗优势,但是缺乏不同给药时机间比较。基于此,本研究采用丹益活血汤加减,对孕早期和孕中期产妇进行干预,为寻求最佳干预时机提供佐证依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年11月至2019年12月在温州市中医院收治的APS相关复发性流产患者60例,其中把孕龄1~13周的作为早孕组,把孕龄14~27周的作为中孕组,每组各30例。其中早孕组年龄26~38岁,平均(27.87±3.72)岁,平均流产次数为(3.04±0.24)周。中孕组年龄23~38岁,平均(27.70±3.99)岁,平均流产次数为(3.01±0.22)周。两组患者在各自基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.1.1 诊断标准  中医诊断标准参照《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语疾病部分》、《中华人民共和国中医药行业标准·中医病症诊断疗效标准》和《中药新药临床研究指导原则》有关“滑胎”的诊断标准确定[7];西医诊断标准符合2011年中华医学会风湿病学分会发布的《APS诊断和治疗指南》[8]。

1.1.2 纳入标准  ①符合中医关于滑胎及西医关于APS相关复发性流产的诊断标准者[9];②年龄18~40岁者;③签定知情同意书者;④对研究人员的观察和评价有良好的顺从性者。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批文号为WTCM-H-KT-2019046)。

1.1.3 排除标准  ①因患者夫妻双方染色体、致畸4项、ABO血型抗体、血红蛋白电泳、抗子宫内膜抗体、性激素6项等原因引起的复发性流产者[10];②过敏体质及对多种药物过敏者;③合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病,以及其他脏器功能不全者;④伴有严重的神经功能缺损的患者如失语、失认者⑤病情危重,难以对本试验的有效性和安全性作出确切评价者;⑥不同意接受治疗组或对照组治疗,未签署知情同意书的患者。

1.1.4 剔除标准  ①纳入后发现不符合APS相关复发性流产诊断标准而被误纳入者;②未按规定用药,无法判断疗效,或资料不全等影响疗效或安全性判断者;③观察中自然脱落、失访或死亡的病例;④依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化等不易继续接受试验者和自行退出者。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗  对两组患者进行常规监测和对症处理,若患者伴随宫缩者应用宫缩抑制剂:①妊娠20周前者酌情应用间苯三酚注射液(山东新时代,国药准字H20080526,规格40 mg/瓶),每日40~200 mg静滴,并监测宫缩和副作用程度,以调整剂量。②妊娠20周后者应用安宝(信东生技股份有限公司,国药准字HC20080024,盐酸利托君注射液规格5 mL:50 mg;国药准字HC20080023,鹽酸利托君片规格10 mg/片),最初应用盐酸利托君注射液,密切监测子宫收缩和副作用,以确定最佳用量,静脉滴注结束前30 min开始口服治疗,最初24 h采用盐酸利托君片10 mg/2 h,此后10~20 mg/(4~6)h,24 h总量不超过120 mg。③必要者采用硫酸镁(哈药集团三精制药,国药准字H23021033,规格10 mL∶2.5 g),根据宫缩情况先给予负荷量5 g,在10~60 min内快速静滴,继以1.5~3.0 g/h静滴抑制宫缩并根据宫缩情况随时调整剂量,宫缩消失8~24 h后停药,实行间断应用原则。用药期间监测呼吸、心跳、血糖、电解质、膝反射、尿量及其他副反应。

1.2.2 中药治疗  两组均采用中药治疗,服用由温州市煎药中心统一煎制的丹益活血汤加减中药汤剂口服治疗,200 mL口服,每日2次,早晚饭后半小时温服,至抗磷脂抗体检测连续2次阴性。丹益活血汤药物组成:丹参10 g、益母草15 g、莪术10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炒栀子10 g、苎麻根20 g、茯苓10 g、淮山药15 g、土茯苓15 g、生地15 g。如经量过多,可在经期减去丹参、莪术,加贯众20g、重楼15g,继续服用;如乳房发涨,可加八月楂12 g、郁金10 g;如服药后胃脘不适、恶心者,加半夏12 g、陈皮12 g;如大便秘结,加制大黄10 g。两组疗程均为直至抗磷脂抗体检测连续2次阴性后结束。

1.3 观察指标及评价标准

(1)妊娠结局,记录3组的成功分娩例数、自然流产例数并记录活产率、新生儿Apgar评分。Apgar评分包括肌张力(Activity)、脉搏(Pulse)、皱眉动作即对刺激的反应(Grimace)、外貌(肤色)(Appearance)、呼吸(Respiration)一共5个项目,满10分者为正常新生儿,分数越低代表功能障碍越严重,评分7分以下的新生儿考虑患有轻度窒息,评分在4分以下考虑患有重度窒息[11]。(2)干预前及干预8周后,检测受试者相关血液生化指标的情况,包括血小板聚集率、D-二聚体、抗凝血酶III、蛋白S活性。抽取患者静脉血液5 mL,存于有枸橼酸钠的试管中,以3000 r/min、10 min形式进行离心,分离出血浆冷冻待检。其中血小板聚集率、D-二聚体采用沃芬公司生产的ACLTOP 700全自动血凝分析仪以免疫比浊法检测;抗凝血酶III采用凝固法检测;蛋白S活性采用发色底物法检测[12]。

1.4 统计学方法

统计人员运用SPSS 19.0 软件进行统计处理。计量资料采用(x±s)表示,组内比较使用配对t检验,组间比较使用成组t检验,计数资料以[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇活产率以及活产时胎儿出生体重、身长、Apgar评分比较

早孕组产妇最终活产率为86.67%,高于中孕组的73.33%,差异有统计学意义(P<0.05);而早孕组在活产时胎儿出生体重、身长、Apgar评分同样高于中孕组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组产妇血小板聚集率、D-二聚体、蛋白S活性比较

干预前两组在血小板聚集率、D-二聚体、蛋白S活性比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。干预后,早孕组和中孕组在所有指标均高于干预前,差异有统计学意义(P<0.05)。而组间比较,早孕组在血小板聚集率、D-二聚体、蛋白S活性优于中孕组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

3 讨论

APS复发性流产患者在中医学属于“滑胎”范畴。《医宗金鉴·妇科心法要诀》云:“怀胎三、五、七月,无故而胎自堕,至下次復孕亦复如是,数次堕胎谓之滑胎。”宋代《太平圣惠方》论“怀胎数落而不结实者”、“此是子宫虚冷所致”,明确提出滑胎病位在“胞宫”。《灵枢》指出:“有所堕坠,恶血留内。”瘀血是一种病理产物,也是一种致病因素。瘀血阻滞冲任,阴血不能下注胞宫养胎,则致胎漏、胎动不安,甚至滑胎;而反复流产又会进一步加重患者体内的瘀血状态。本病发病原因以虚热者居多,其虚多为肾虚,其热多为血热、湿热。同时由于孕后血聚萌胎,肝木抑而不达,肝无所藏,若有情志不舒或如动怒,则相火易动,肾虚火动而致胎漏下血或堕胎。肾主生殖,滑胎的中医病因主要以肾虚为主,冲任损伤,胎元不固,故而流产。

相关文献报道,APS复发性流产患者在无药物干预下活产率仅10%~26%[13],不同文献报道在中药干预下,活产率在在70%~90%[3-6],与本研究两组结果接近。丹益活血汤是本课题组在孙云主任医师牵头下对APS复发性流产患者进行多年研究所总结的经验方[14]。本课题组认为本病的发生以脾肾两虚为病机关键,首先,肾气虚弱,系胎无力,封藏失职,固摄无权,则胎元不固;脾虚气血生化乏源,胎失所养,胞失所举,则胎元枯萎,胎气下陷[15]。其次,胞宫与心肾关系也极为密切,古人云:“胞脉者,上通于心而下系于肾”,心肾相交,水火相济,阴阳平衡,胎儿才能正常生长发育。若脾肾两虚,或心肾不交,加之气滞、血瘀、湿热等诸多因素的影响及相互作用则可致堕胎流产[16-17]。而丹益活血汤加减中,丹参活血化瘀,益母草活血调经,清热解毒,两者共为君药;茯苓健脾渗湿,生地滋阴补肾、养血补血,淮山药归脾、肺、肾经,可以益气阴、补虚羸,三药共为臣用,直指脾肾两虚之本[18];最后再以苎麻根、莪术、丹皮、赤芍、栀子、土茯苓合用,可安胎、活血、凉血、解毒,再随经量、乳房等症状加减,诸药合用,共奏滋补脾肾、活血凉血、安胎保胎之功。

然而课题组通过检索文献,发现过去少有研究对干预时机进行比较,而本研究基于此采用丹益活血汤对孕早期和孕中期产妇进行干预,为寻求最佳干预时机提供佐证依据。而结果显示,早孕组产妇最终活产率为86.67%,高于中孕组的73.33%,差异有统计学意义(P<0.05);而早孕组在活产时胎儿出生体重、身长、Apgar评分同样高于中孕组,差异有统计学意义。可见早孕组疗效以及对胎儿的保胎优势高于中孕组。

同时,现代研究发现,APS主要是通过血液高凝状态、血栓形成造成反复流产,因此对血液血液高凝状态、血栓形成的研究显得格外重要[19]。而本研究所观察的诸多生化指标中,血小板聚集率是通过血小板聚集试验观察血小板的聚集程度,可以反映机体是否处于高凝状态。而D-二聚体是纤维蛋白被纤溶酶降解后的一种分子标志物,其水平升高提示血栓的风险性升高。而蛋白S是一种维生素K依赖性酶原,可消除凝血因子Xα对凝血因子Vα、凝血因子Ⅸα对凝血因子Ⅷα的保护作用,其在血液凝固和纤溶过程起着重要的平衡作用[20]。而从本研究数据来看,干预后早孕组血小板聚集率和D-二聚体水平低于其余中孕组,而蛋白S水平高于中孕组,差异均有统计学意义(P<0.05)。可见,在孕早期使用丹益活血汤,比之孕中期使用该方,能够更加有效的改善患者的凝血状态,降低血栓发生的风险。

综上所述,在孕早期使用丹益活血汤能够更高效改善患者血液的高凝状态,提高APS相关的复发性流产患者的活产率,保证胎儿的健康情况,因此建议尽早进行干预。

[参考文献]

[1] 冯晓玲,常卓,潘琳,等.TNF-α、NF-κB在抗心磷脂抗体阳性复发性流产患者蜕膜和血清中表达及相关性分析[J].世界中西医结合杂志,2020,15(6):991-994.

[2] 李欣艺,赵金霞,刘湘源.抗磷脂抗体相关性复发性流产的诊治:附75例抗磷脂综合征患者妊娠期用药和结局分析[J].北京大学学报(医学版),2018,50(6):956-961.

[3] 张涛,曹双元.中医辨证论治联合西药治疗抗磷脂综合征复发性流产的效果观察[J].临床医学,2019,39(10):122-123.

[4] 谈媛,王磊,王轲,等.朱南孙教授补肾活血方对复发性流产合并抗磷脂综合征患者子宫动脉血流影响[J].辽宁中医药大学学报,2019,21(6):117-120.

[5] 贾研.中医辨证论治联合西药治疗抗磷脂综合征复发性流产临床研究[J].四川中医,2017,35(8):139-142.

[6] 冉婷,瞿中洁,高祥福.抗磷脂综合征致妊娠丢失的中医诊治进展[J].浙江中医药大学学报,2014,38(9):1128-1130.

[7] 王青英.补肾活血方联合泼尼松、阿司匹林在肾虚血瘀型复发性流产中的应用[D].湖北中医药大学,2019.

[8] 中华医学会风湿病学分会.抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011,15(6):407-410.

[9] 贾研.中医辨证论治联合西药治疗抗磷脂综合征复发性流产临床研究[J].四川中医,2017,35(8):139-142.

[10] 杨秀芳,边文会,侯丽,等.补肾益气养血方对复发性流产患者血管生成相关因子的影响与其保胎效果[J].中国医师杂志,2016,18(7):1073-1076.

[11] Hiromi S,Tomohiro Ka,Kenji K,et al.Factors affecting the Apgar score of offsprings born to mothers suffering from systemic lupus erythematosus[J].Medicine,2020,99(43):e22 843.

[12] 梁海媚,龙媛,董海群,等.蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ活性在β地中海贫血患者中检测的意义[J].广西医科大学学报,2020,37(5):902-906.

[13] Ruffatti A,Tonello M,Cavazzana A,et al.Laboratory classification categories and pregnancy outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome prescribed antithrombotic therapy[J].Thromb Res,2009,123(3):482-487.

[14] 陳祥艳,马大正,孙云,等.活血安胎方为主治疗高D-二聚体复发性流产21例观察[J].浙江中医杂志,2016, 51(6):431.

[15] 宋仁浩.导师陈莹教授治疗滑胎的经验总结[D].辽宁中医药大学,2015.

[16] 杨春.辨证治疗习惯性流产的临床分析[J].中国中医药现代远程教育,2013,11(14):105-106.

[17] 冯晓玲,杨华.浅析古代中医对滑胎病因病机的认识[J].中医临床研究,2013,5(3):52-53.

[18] 张吟,史琦,蒋爽.补肾活血中药联合低剂量阿司匹林治疗子宫动脉阻力增高的复发性流产非妊娠期30例临床研究[J].江苏中医药,2020,52(10):39-41.

[19] 林其德,苏小玲.抗磷脂抗体相关性复发性流产的诊治[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):106-108.

[20] Bai A.Beta2-glycoprotein I and its antibodies involve in the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome[J].Immunol Lett,2017,186:15-19.

(收稿日期:2021-03-01)

[基金项目] 浙江省中医药科技计划项目(2019ZB121);浙江省温州市基础性科研项目(2019Y1146)

猜你喜欢
复发性流产
李丽芸从“情志不节”角度诊治复发性流产经验
同型半胱氨酸与复发性流产的相关性研究
健脾补肾法治疗复发性流产合并甲状腺功能减退45例临床观察
探讨低分子肝素钠在D—二聚体异常升高的复发性流产孕妇治疗中的应用
不明原因复发性流产应用叶酸联合主动免疫治疗效果研究
复方利多卡因乳膏在复发性流产患者免疫治疗中的应用与护理
妇科再造胶囊治疗复发性流产40例疗效观察
复发性流产的免疫治疗效果分析
血清绒毛膜促性腺激素、孕酮与复发性流产患者早期妊娠流产的相关性研究
低分子肝素在血栓前状态复发性自然流产患者中的临床应用