恩替卡韦联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片对慢性乙肝肝硬化患者肝功能及肝纤维化指标的影响

林家新

慢性乙肝是临床常见的一种由乙肝病毒感染引起的慢性传染性疾病，发生后可出现乏力、恶心及肝区疼痛等症状，随着病情进展还可导致肝硬化，对患者的健康造成严重损害，探索有效的治疗方式一直是重要研究课题。以往治疗慢性乙肝合并肝硬化主要采用恩替卡韦，该药物可抑制乙肝病毒复制，使病情进展得以有效延缓，部分早期肝硬化可逆转。近年来研究发现，慢性乙肝后肝硬化患者多存在肠道菌群失调，该情况可能会对抗病毒疗效造成影响，因此有学者采用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗，并取得了较好的效果[1]。本研究观察恩替卡韦片联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片对慢性乙肝后肝硬化患者肝功能及肝纤维化指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月-2019年5月福州市长乐区医院收治的慢性乙肝后肝硬化患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。观察组男18例，女12例；年龄32～75(46.17±7.82)岁；病程3～11(6.46±1.71)年。对照组男19例，女11例；年龄31～72(45.48±6.92)岁；病程3～12(6.54±1.67)年。2组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会审核通过，所有患者或家属均知情同意且签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)明确诊断为慢性乙型肝炎，且存在肝硬化；(2)入组前3个月内未使用微生态制剂、抗病毒药物及其他免疫调节药物；(3)能够遵医嘱用药。排除标准：(1)合并严重心、肾功能异常；(2)合并恶性肿瘤；(3)合并其他严重肝病；(4)妊娠期、哺乳期女性；(5)合并自身免疫性疾病；(6)对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法 2组患者入院后均予以养肝护肝、抗肝纤维化治疗，合并上消化道出血等并发症者进行对症处理。在此基础上，对照组给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20052237)0.5 mg口服，每天1次。观察组在对照组治疗的基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司生产，国药准字S19980004)2.0 g口服，每天3次。2组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 疗效及评定标准：显效：治疗后患者症状消失或基本消失，肝功能、肝纤维化指标较治疗前改善50%以上；有效：治疗后症状明显改善，上述指标改善25%～50%；无效：症状无明显改善，上述指标改善程度低于25%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2 肝功能指标：采集2组患者治疗前后空腹肘静脉血5 ml，离心处理后分离血清，采用全自动生化分析仪(美国Beckman Dxc 800型)检测患者肝功能指标，包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及血清总胆红素(TBIL)，检测时严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 肝纤维化指标：采用全自动生化分析仪检测2组患者治疗前后肝纤维化指标，包括透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC Ⅲ)及层黏蛋白(LN)。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组患者总有效率为96.67%，高于对照组的76.67%(χ2=5.192，P=0.023)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后肝功能指标比较 治疗前，2组患者AST、ALT及TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者AST、ALT及TBIL均低于治疗前(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

2.3 治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者HA、PC Ⅲ及LN比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者HA、PC Ⅲ及LN均低于治疗前(P<0.01)，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后肝纤维化指标比较

3 讨 论

该阶段常出现感染、消化道出血及肝性脑病等严重并发症，甚至发生进行性肝功能衰竭，导致患者死亡。目前认为，乙肝病毒感染后持续的刺激会引起机体免疫应答，致使炎性反应反复，对肝细胞造成损伤，肝细胞长期受损会增加基质合成，导致降解紊乱、肝脏结构异常，最终引起肝硬化，因此，临床治疗慢性乙肝合并肝硬化以抗病毒治疗为主[2]。

抗病毒治疗可有效抑制病毒复制，减轻肝细胞损伤，且具有修复肝组织的作用，可有效控制、延缓肝硬化进程。恩替卡韦是目前治疗慢性乙肝合并肝硬化常用的一种抗病毒药物，可磷酸化为三磷酸盐，与乙肝病毒多聚酶底物竞争，有效抑制乙肝病毒多聚酶启动，还可对DNA正链合成、前基因组逆转录负链形成进行抑制，进而促使乙肝病毒复制减少。但研究发现单纯抗病毒治疗取得的效果不够理想，主要由于乙肝病毒的cccDNA半衰期长，而抗病毒药物均无法彻底将之清除，导致乙肝病毒容易复制、复发，且慢性乙肝患者存在不同程度免疫耐受低下、免疫功能低下，导致乙肝病毒难以通过免疫清除[3]。近年来研究还发现，慢性乙肝合并肝硬化患者多存在肠道菌群失调，需氧性肠杆菌、肠球菌增多，厌氧性拟杆菌、真杆菌等减少，致病菌、内毒素移位，使患者高动力循环加重[4]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片主要用于治疗肠道菌群失调引起的腹泻、便秘，其作为一种微生态制剂，主要含有保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌及长型双歧杆菌三种活菌，使用后药物在肠道发挥作用，在磷壁酸作用下，与肠黏膜上皮细胞紧密结合并定植，大量繁殖活菌形成联合菌群，生成屏障预防病菌侵入，对肠道进行保护，降低内毒素水平，使肠道功能紊乱得以纠正[5]。而且双歧杆菌乳杆菌三联活菌片的代谢产物乳酸、醋酸可降低酸碱度，促使氧化还原电位减少，加快肠道正常菌群恢复，增加内毒素排泄，还可促进肠道消化，合成维生素，使机体免疫功能增强[6-7]。

本研究中观察组在恩替卡韦片治疗基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗慢性乙肝合并肝硬化，并与单纯恩替卡韦片进行比较，结果显示，观察组总有效率高于对照组；治疗后，2组肝功能指标AST、ALT、TBIL水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，说明联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可提高疗效，促进肝功能恢复，究其原因可能为双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可通过对肠道微生态紊乱进行纠正，促使肠源性内毒素血症减轻，有效降低血清内毒素水平，进而使相关炎性细胞因子的分泌减少，阻断细胞因子级联效应，进而对肝内炎性反应、免疫损伤进行有效抑制，提高肝功能恢复效果，促进患者病情恢复。慢性乙肝发展至肝硬化会经历肝纤维化阶段，发生肝纤维化时会出现肝脏星状细胞大量增生、细胞外基质大量合成的情况，导致肝脏纤维降解、合成的过程失去平衡，HA、PC Ⅲ及LN等肝纤维化指标均是反映肝纤维化情况的敏感指标，水平越高往往预示肝纤维化程度越严重[8-9]。本研究结果显示，治疗后2组HA、PC Ⅲ及LN等肝纤维化指标均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，进一步证明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可通过对肠道作用，从而间接改善肝功能，提高慢性乙肝合并肝硬化患者的临床疗效。

综上所述，恩替卡韦片联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片可改善慢性乙肝后肝硬化患者的肝功能，防控肝纤维化，值得临床推广应用。