1例亚急性肝衰竭继发肝硬化患者非肿瘤性CA19-9水平显著升高

王春妍 张彦 郭远强 文君 李嘉

董某，男性，41岁，主因乏力、厌食、尿黄、发热1周于2016年5月23日入院。患者于发病前1周前无明显诱因出现乏力，伴周身酸懒，厌食，伴厌油腻，尿色加深至浓茶水色，同时出现发热，体温最高达37.6 ℃，伴畏寒，未予特殊处置体温可降至正常，无其他伴随不适，就诊于外院，查肝功能异常，收入院治疗。入院查体：体温36.5 ℃，神志清楚，精神可，皮肤巩膜中度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，心肺听诊未闻及异常，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，腹部移动性浊音阴性，双下肢无水肿。否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病病史，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史。否认家族性遗传病史。发病前无明确肝损药物应用史。外院化验检查：肝功能(2016.5.23)：ALT 1 054 U/L，AST 244 U/L，Alb 38.4 g/L，TBil 154 μmol/L。HBV血清标志物(2016.5.23)：HBsAb阳性，HBsAg、HBeAg、HBeAb、HBcAb阴性。入院后，予以诊断急性肝炎 病因未定。

入院后各项检查结果回报：血常规(2016.5.24)：白细胞计数8.31×109/L,中性粒细胞计数4.21×109/L,血红蛋白浓度165 g/L，血小板148×109/L。腹部彩超(2016.5.24)：肝、胰、脾未见异常，胆囊情况结合临床，双肾未见明显异常。自身抗体(2016.5.24)：抗dsDNA抗体阳性，余均阴性。甲状腺功能(2016.5.24)未见异常，肝硬度(2016.5.24)9.8 KPa，肝脏四维弹性(2016.5.24)F1，肝功能(2016.5.24)ALT 2 203 U/L，AST 1 032 U/L，GGT 212 U/L，ALP 186 U/L，Alb 38.9 g/L，TBil 162.6 μmol/L，DBil 137.9 μmol/L ,凝血功能(2016.5.24)15.9 s，INR 1.28。病毒分型(2016.5.24)均阴性，CMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL，EMV-DNA(2016.5.24)<400 copies/mL,予保肝降酶退黄促肝细胞再生对症治疗。

虽经积极治疗，患者不适症状明显，黄疸逐渐加深，仍存在乏力、厌食，出现腹胀，6月5日复查肝功能ALT 546 U/L,AST 500 U/L,GGT 95 U/L,ALP 114 U/L,Alb 36.8 g/L,TBil 386.2 μmol/L,DBil 309.6 μmol/L ,凝血酶原时间19.2 s，INR 1.60。依据2018年版肝衰竭诊治指南，此患者予以诊断亚急性肝衰竭 原因不明[1]，在内科保肝降酶退黄基础上，于6月5日行血液净化治疗。经5次血液净化治疗，患者症状缓解，复查腹部彩超(2016.6.17)：肝脏形态大小正常，包膜光滑，肝实质回声均匀，肝内管道显示清晰，胆囊轮廓显示欠清，壁明显分离，腔内透声差，双肾未见明显异常。6月19日复查黄疸较前未见升高，凝血功能恢复正常，停用血液净化治疗，继续内科保守治疗。

因患者住院期间黄疸持续不退，数次查CA19-9水平逐渐明显升高，为除外消化系统肿瘤情况，患者于天津市某综合医院行腹部核磁(2016.7.18)：肝右叶S7结节，肝左叶S2小囊肿，未提示消化系统肿瘤。PET-CT(2016.7.24)检查，结果提示 1.双肺尖，左肺下叶局限性气肿，双肺下叶局限性不张，双侧胸膜增厚；2.双侧肺门区及纵膈内多发淋巴结，代谢增高，考虑炎症；3.肝门区、腹膜后腹主动脉旁、肠系膜区多发小淋巴结，代谢未见异常；4.肝左叶S2小囊肿，脾大，前列腺增生伴钙化；5.中轴骨代谢弥漫增高，考虑反应性改变，未出现肿瘤性病灶。

经继续治疗，患者肝功能明显改善，发病2月余复查ARFI(2016.8.5)：F4，肝硬度(2016.8.5)：24.6 KPa，胃镜示(2016.8.5)：食管静脉曲张(轻度)，门脉高压性胃病，慢性非萎缩性胃炎，超声内镜(2016.8.5)：食管黏膜下、食管周围、食管旁静脉曲张，胃底周围、旁静脉曲张。腹部CT(2016.8.18)提示考虑肝硬化，食管胃底静脉曲张，肝内多发小囊肿，脂肪肝？肝水肿？右肾小囊肿，腹腔内及腹腔后多发小淋巴结。依据上述检查结果，明确诊断为肝硬化。其肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平变化见表1。

表1 肝功能、凝血功能及CA19-9、AFP水平变化

经治疗，患者肝功能明显恢复，于2016.8.30肝穿病理：肝穿组织中度炎症G3重度纤维化S4伴淤胆及轻度脂肪变性，不除外药物(或肝毒)性肝损伤可能性大。将患者肝脏病理送至复旦大学病理会诊，结果回报：肝穿刺标本相当于10余个小叶范围，小叶结构紊乱，小叶内散在点灶状坏死，肝细胞脂肪变性，以小泡为主，肝细胞内胆汁淤积伴毛细胆管扩张胆栓形成，门管区中度炎症水肿伴界面肝炎，小胆管扩张胆汁淤积伴胆栓形成，炎症坏死区可见嗜酸性白细胞浸润。Masson染色显示网状支架广泛塌陷，纤维间隔形成及个别假小叶形成。提示亚急性肝衰竭继发早期肝硬化伴重度胆汁淤积，高度怀疑由DILI所致。

讨论CA19-9 是一种黏蛋白型的糖类抗原，首次被 Koprowski 等于1979年从人结肠癌细胞株中提取出来，在血清中它以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处，是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原，作为肿瘤标志物被广泛运用于消化道肿瘤的诊断及预后判断。但有大量研究发现，CA19-9 在某些良性疾病中也可以升高，包括肝脏疾病(原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎、慢性肝炎)、阻塞性黄疸、胰腺炎等[2-4]。国外有研究报道血清糖类抗原19-9水平与肝脏炎症程度轻重及肝脏纤维化程度密切相关[5]。

此例患者以不明原因肝功能异常入院，入院后病情进展迅速，出现肝脏功能衰竭，并继而进展至肝硬化。肝穿结果提示其发生原因可能与药物有关。随着病情迅速进展，患者CA19-9水平也明显升高，最高可达775.3 U/mL，且黄疸持续不退，一度认为与肿瘤相关，先后行腹部CT、腹部核磁及PET-CT检查后排除消化系统肿瘤，后期随着患者肝功能恢复，CA19-9水平逐渐下降至正常。

CA19-9在良性疾病中升至如此高的水平，尚不多见。其与AFP非癌性水平升高意义相似，提示肝脏损伤程度重，存在肝细胞再生及组织纤维化的可能，后期出现肝硬化可能性大，应及早预估患者病情发展并积极予以干预。