基于星点设计-响应面法的红景天提取物冻干口崩片制备工艺研究

2021-02-16 06:43李红鑫吴菲吴婧楠孙常胜薛婉莹李思潼马宏瑞蔡程科王洪飞北京中医药大学中药学院北京0488北京量子高科制药科技有限公司北京000
中南药学 2021年12期
关键词:普鲁兰红景天甘露醇

李红鑫,吴菲,吴婧楠,孙常胜,薛婉莹,李思潼,马宏瑞,蔡程科*,王洪飞*(. 北京中医药大学中药学院,北京 0488;. 北京量子高科制药科技有限公司,北京 000)

红景天主产于西藏、青海等高寒地区,为景天科植物大花红景天Rhodiola crenulata(Hook. f.et Thoms.)H. ohba 的干燥根和根茎[1]。红景天具有较高的药用价值,《本草纲目》中就有“红景天,本经上品,祛邪恶气,补诸不足,已知补益药中所罕见”的记载[2]。中医学认为其味甘、苦,性平,归肺、心经,具有益气活血、通脉平喘之功。现代药理研究表明,其主要有效成分红景天苷、酪醇具有抗疲劳,保护心血管系统、中枢神经系统、呼吸系统以及抗肿瘤等作用[3-5],故保健品中常添加红景天提取物用于补充体力[6]、提高缺氧耐受力[7]等。目前,市场上存在200 余种红景天提取物的产品,但传统剂型诸如口服液存在携带不便,胶囊、片剂需要用水送服等,影响了人们长期使用的依从性,而采用冷冻干燥法制备的口腔崩解片具有疏松多孔的骨架结构,可在口腔中快速崩散,无需水送服,服用方便,口感佳,稳定性好,携带方便,更适宜于多年龄段的人群在各场景服用,满足其日常保健的需求,符合制剂“三小、三效、五方便”原则。因此本研究拟采用Qsorb®冷冻干燥技术制备红景天提取物口崩片,并采用星点设计-效应面法对处方条件进行优化,为中药提取物的后续剂型开发提供参考。

1 材料

1.1 试药

红景天药材(批号:20010401,青海量子高科生物工程有限公司,规格:1 kg/袋);普鲁兰多糖(批号:7E1412,日本林原株式会社);明胶(批号:20160125,甘肃阿敏生物清真明胶有限公司);壳聚糖(批号:A22J12X138337,上海源叶生物科技有限公司);羟丙基甲基纤维素(批号:0108176,日本信越化学工业株式会所);甘露醇(批号:301712086,山东天利药业有限公司);β-环糊精(批号:20181205,山东滨州智源生物科技有限公司);甘氨酸(批号:10207312,阿法埃莎);黄原胶(批号:160201,湖北葛店人福药用辅料责任公司);三氯蔗糖(批号:Z115011708,山东中怡三氯蔗糖制造有限公司);γ-环糊精(德国瓦克);海藻酸钠(阿拉丁);纯净水(娃哈哈饮用纯净水)。

1.2 仪器

PA6-GF30 高剪切混合乳化机(上海威宇机电制造有限公司);SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵(巩义市英峪华科仪器厂);GLZ-0.4 m3真空冷冻干燥机(北京速原真空技术有限公司)。

2 方法与结果

2.1 红景天提取物口崩片的制备方法

按处方称取红景天提取物浸膏(红景天细粉用8倍量95%乙醇浸提3次,每次24 h,合并醇提液,减压回收乙醇至含水量25%),固定红景天提取物50 mg/片,添加相应辅料,置于剪切杯中,加水定容至40 g,搅拌均匀,3000 r·min-1,剪切5 min,转移至脱气瓶内,磁力搅拌抽真空至无气泡。按照400 mg/片的量将药液分装于泡罩中,-60℃冰箱预冻5 min 后进行冷冻干燥。冻干曲线:-32℃进箱,升至-30℃,维持1 h;-30℃升至-15℃,维持2.5 h,-15℃升至-5℃,维持1 h;-5℃升至25℃,维持1 h,升温速率为1℃·min-1,压升合格出箱,分装,即得。

2.2 红景天提取物口崩片的质量评价标准

由5 名实验人员分别通过预设的综合评分表对口崩片的饱满度、光洁度、颜色均匀度、融片程度、成形性和崩解时间进行等级评价并打分,评分规则见表1,共计6 个评价指标,每个评价指标5 分,满分30 分。口崩片质量越好,综合评分越高。

表1 红景天口崩片综合评价Tab 1 Comprehensive evaluation of oral disintegrating tablets of rhodiola extract

2.3 星点设计-响应面法优化处方

2.3.1 实验设计 根据课题组前期单因素实验,应用Design Experts 10 软件,以影响口崩片综合质量的黏合剂(普鲁兰多糖,8~40 mg/片)、骨架剂(甘露醇,8~40 mg/片)、助悬剂(黄原胶,0.08~0.72 mg/片)的用量为因素,进行三因素五水平的星点设计,并以综合评分(Y)为评价指标进行响应面分析,对处方进行优化,如表2、3 所示。

表2 因素水平表Tab 2 Factor and level

表3 星点设计实验结果Tab 3 Experimental results of CCD

2.3.2 模型拟合 应用Design Experts 10 软件对实验数据进行拟合,模拟回归系数的显著性检验结果见表4。以Y为评价指标对黏合剂浓度(X1)、骨架剂浓度(X2)、助悬剂浓度(X3)进行拟合,得到综合评分(Y)的二项式拟合方程为:Y=16.518 75 +0.383 20X1+0.583 36X2+14.570 24X3+0.022 097X1X2- 0.138 11X1X3+0.138 11X2X3- 0.023 770X12- 0.027 676X22-15.479 63X32(r=0.9120,P=0.0003)。从相关系数r可知,采用二项式方程拟合本研究的效果良好,且该模型具有显著性,可在一定程度上正确反映Y与X1、X2、X3之间的关系。表4 结果表明X1和X2对Y的影响显著(P<0.05)。综合以上,说明该模型选择合理,可用二项式回归方程对红景天提取物口崩片的处方进行预测与分析。

表4 方差分析结果Tab 4 Analysis of variance

2.3.3 处方的优化与预测 根据以上结果分析,固定其中一个因素为中值,根据Design Expert 软件拟合的等高线图及三维效应面图如图1 ~3 所示。最优工艺条件为:黏合剂普鲁兰多糖用量为14.88 mg/片,骨架剂甘露醇用量为17.69 mg/片,助悬剂黄原胶用量为0.48 mg/片。

图1 普鲁兰多糖(X1)和甘露醇(X2)用量交互作用对综合评分影响Fig 1 Effect of interaction of pullulan polysaccharide dosage(X1)and mannitol(X2)on the comprehensive score

图2 普鲁兰多糖(X1)和黄原胶(X3)用量交互作用对综合评分影响Fig 2 Effect of interaction of pullulan polysaccharide dosage(X1)and xanthan gum(X3)on the comprehensive score

图3 甘露醇(X2)和黄原胶(X3)用量交互作用对综合评分影响Fig 3 Effect of interaction of mannitol dosage(X2)and xanthan gum(X3)on the comprehensive score

2.3.4 工艺验证 根据以上结果,按照最优处方制备3 批样品,见图4,进行综合评分。所得3批口崩片片形饱满,颜色均匀,表面光洁、无裂纹、无裂边,无融片现象,置于水中能够快速崩解,测得其平均崩解时限为2.69 s。平均实际综合评分为27.3 分,与预测值28.047 分的误差为2.66%,证明处方可行。

图4 工艺优化后的红景天提取物口崩片Fig 4 Oral disintegrating tablets of rodiola extract after the optimization

3 讨论

本实验以质量综合评分为指标,采用单因素实验和星点设计-响应面法对红景天提取物口崩片进行工艺优化。优化后的处方为:红景天提取物50 mg/片,普鲁兰多糖14.88 mg/片,甘露醇17.69 mg/片,黄原胶0.48 mg/片。所得红景天提取物口崩片片形饱满、颜色均匀、表面光洁、无融片现象、崩解迅速,说明处方组成合理,工艺稳定。

红景天提取物口崩片主要用于提高缺氧耐受力[8-10]和抗疲劳[11-12],可在一定程度上减轻高原反应症状。作为一款保健食品,红景天提取物口崩片无须用水,置于口腔中遇唾液即可快速崩解,极大地提高了使用的便利性。

实验发现,以普鲁兰多糖24 mg/片,甘露醇分别为24、40、8 mg/片为处方制备的3 种口崩片质量相差很大,后两者片形较差,不易崩解。推测口崩片的片形与普鲁兰多糖和甘露醇的配比有关,在普鲁兰多糖用量均为24 mg/片的情况下,普鲁兰多糖与甘露醇的配比为1∶0.3(24 mg∶8 mg)时,由于黏合剂用量高而骨架剂用量较低,导致口崩片空隙减小、质地紧实且不易冻干,底部的融化使得外部水分难以进入口崩片内部,造成崩解时间延长;普鲁兰多糖与甘露醇的配比为1∶1.7(24 mg∶40 mg)时,由于骨架剂用量增大,使得口崩片的结构紧密、孔隙不够疏松,进而影响了崩解时间。而当普鲁兰多糖与甘露醇的配比为1∶1(24 mg∶24 mg)时,骨架剂与黏合剂的用量适宜,口崩片质量较高[13]。后期可专门针对基质中骨架剂和黏合剂的配比进行专门的考察实验,探寻其中规律,提高基质配方的普适性,为其他品类的冻干型口崩片的处方设计提供参考。

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