不同手术方式对胰十二指肠切除术后胰瘘发生风险的网状Meta分析

董杉杉 谷玥 刘亚辉

吉林大学第一医院肝胆胰外二科，长春 130000

胰十二指肠切除术是唯一可能根治胰头部、胆总管下端、十二指肠乳头等壶腹周围肿瘤以及某些良性病变的首选手术。近年来，随着胰腺外科腔镜手术经验的积累、3D腹腔镜和能量手术器械的应用以及达芬奇机器人装机容量的不断扩展，胰十二指肠切除术的发展步入了剖腹、腹腔镜、达芬奇机器人等技术平台融合的新时代[1]。随着技术的不断成熟，胰十二指肠切除术后病死率仅为3%～5%[2-3]，但其术后并发症却仍高达50%[4-5]，其中胰瘘为最危险的晚期并发症，发生率为3%～45%[6]。研究表明，不同手术方式对术后并发症发生率存在一定的争议。目前国际上广泛应用的胰十二指肠切除术的手术方式主要包括传统剖腹胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy, OPD)、腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenec-tomy，LPD)和达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术(robot-assisted pancreaticoduodenectomy, RPD)。传统OPD创伤大，术后住院时间较长；而LPD和RPD是新时代高科技发展的产物，二者创伤相对较小，切口感染率较低，但手术费用较高，技术难度大。目前3种手术方式对于胰十二指肠切除术后胰瘘发生风险的影响尚无定论，且RPD与LPD之间直接对比的研究结果较少。本研究旨在整合近年来相关临床研究，通过贝叶斯网状Meta分析混合比较方法探讨3种不同手术方式对于胰十二指肠切除术后胰瘘发生的影响。

资料与方法

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、CBM、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web Of Science数据库，检索时限从建库至2020年8月1日。检索词为主题词与自由词相结合。中文检索词包括：胰十二指肠切除、腹腔镜、机器人、术后并发症、胰瘘；英文检索词包括：laparoscopic、pancreaticoduo-denectomy、robotic、DaVinci、Whipple、compli-cation、fistula。采用Google Scholar、百度文库等搜索引擎。手工检索相关文献的全文并追溯其参考文献，获取并补充计算机检索中未发现的信息。检索获得的文献均导入至Endnote(version-X9)，并进行查重、去重。

纳入标准：(1)首次行RPD、LPD、OPD 后胰瘘发生率的两者或三者比较的临床对比研究；(2)术后发生胰瘘的手术方式及例数。排除标准：(1)从数据库调取数据后所进行的研究；(2)动物实验；(3)重复发表或不能提供有效数据或无法获取全文的文献。

由两名研究者独立完成文献筛选，若遇到意见分歧，需讨论或交由第三方裁定。首先对检索的文献进行剔重，然后通过阅读标题和摘要进行初步筛选，进一步查阅可能符合纳入标准的文献全文，仔细阅读后进行筛选。对最终纳入的文献进行资料提取，包括文献题名、作者、发表年份、国家、文献语种、研究类型、手术方式、例数、胰瘘发生例数等。

回顾性队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表对文献进行质量评价，评价标准包括研究人群选择、组间可比性、结果测量。满分为9分，≥6分为高质量研究，<6分为低质量研究[7]。随机对照研究采用Jadad评分量表进行质量评价，评价标准包括随机序列生成、随机化隐藏、盲法、撤出与退出。满分为7分，≥4分为高质量研究，<4分为低质量研究[8]。

直接Meta分析运用Revman 5.3进行数据处理，结局指标为分类资料，故采用优势比 (odds ratio，OR)及95%可信区间(95% confidence interval, 95%CI)为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义。通过Q检验、I2检验确定纳入文献是否存在异质性。若I2<50%且P>0.1，认为纳入文献具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.1，则认为纳入文献存在异质性，选用随机效应模型进行Meta分析。

网状Meta分析采用贝叶斯方法一致性随机效应模型，通过马尔科夫蒙特卡洛(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)模拟法进行计算。运用Stata 16.0绘制不同胰十二指肠手术方式术后胰瘘发生率比较的网状证据图及贡献图；运用R软件(版本4.0.2) gemtc程序包，采用4条马尔科夫链模拟，设置预迭代次数为5 000次，迭代次数为20 000次，步长为1，进行一致性模型分析；采用轨迹密度图及Brooks-Gelman-Rubin方法检验MCMC模型中的收敛程度，计算潜在的标尺缩减参数(potential scale reduced factor，PSRF)。PSRF反映收敛性，接近或等于1说明收敛性良好，一致性模型分析得到的结论可信度高。绘制排序概率图，预测可能的排序概率[9]。采用节点拆分法进行模型中闭环的不一致性检验，P>0.05说明一致性良好。偏倚风险评价漏斗图通过Stata 16.0生成。

结 果

共检索相关文献1 208篇，经逐层删选后，最终纳入30篇文献[10-39]，共3 428例患者。文献筛选流程图及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

纳入的30篇文献中，3篇中文文献，27篇外文文献；4项随机对照研究，26项回顾性队列研究。累计样本量 364例，其中OPD组样本1 945例，RPD组样本881例，LPD组样本602例。纳入文献的基本资料见表1。

表1 纳入研究的30篇文献基本特征

纳入的30篇文献均为两两对比研究，共涉及3种手术方式，60组数据，包括OPD 26组，RPD 20组，LPD 14组。其中RPD与OPD比较16组，LPD与OPD比较10组，RPD与LPD比较4组，两两比较均形成闭合环路(图2A)。贡献图(图2B)表示每个直接比较证据对整个网状证据链的影响力(贡献比用图中的方格面积及百分比表示)。

注：OPD为剖腹胰十二指肠切除术；LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

1．LPD与RPD：共4篇文献[25,29-30,36]比较了LPD与RPD术后胰瘘发生率，共计393例。各文献间无异质性(I2=0，P>0.1)，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，LPD与RPD术后胰瘘发生率的差异无统计学意义(OR=1.60，95%CI0.69～3.71，P>0.05，图3)。

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

2．LPD与OPD：共10篇文献[10,13,16-18,21,26,37-39]比较了LPD与OPD术后胰瘘发生率，共计1 417例。各文献间无异质性(I2=0，P>0.1)，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，LPD与OPD术后胰瘘发生率的差异无统计学意义(OR=0.91，95%CI0.63～1.30，P>0.05，图4)。

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术

3．RPD与OPD：共16篇文献[11-12,14-15,19-20,22-24,27-28,31-35]比较了RPD与OPD术后胰瘘发生率，共计1 818例。各文献间无异质性(I2=21%，P>0.1)，使用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，RPD术后胰瘘发生率显著低于OPD，差异有统计学意义(OR=0.64，95%CI0.47～0.85，P<0.05，图5)。

注：RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术

1．收敛性评价：经过n.adapt=5 000与n.iter=20 000迭代后，左侧的轨迹图中各条MCMC链从起始部分已达到稳定融合，且重叠面积占链波动范围的大部分，肉眼无法识别单条链波动(图6A)；右侧的密度图呈正态分布，收敛程度满意(图6B)。Brooks-Gelman-Rubin诊断图中PSRF近似 1，说明其收敛性较好(图7)。

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

2．一致性分析：一致性随机模型分析结果表明，LPD与OPD间、LPD与RPD间术后胰瘘发生率差异无统计学意义(OR=0.93，95%CI0.63～1.4；OR=1.4，95%CI0.87～2.2)，OPD与RPD间术后胰瘘发生率差异有统计学意义(OR=1.5，95%CI1.1～2.1，P<0.05)，提示相对于OPD，RPD可明显降低术后胰瘘发生率。

3．概率排序图：通过对排序图中的柱状图进行评估分析，运用贝叶斯方法对胰十二指肠切除术3种不同手术方式术后胰瘘发生风险概率排序，结果显示RPD(0.00)

4．不一致性检验：选用R_4.0.2进行节点拆分不一致性检验，OPD对比LPD的P=0.66375，PRD对比LPD的P=0.640875，RPD对比OPD的P=0.677875(图8)。P>0.05表示统计结果无差异，故3种术式的一致性良好。

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

5．同质性检验：OPD对比LPD的I2=0，PRD对比LPD的I2=29.2%，RPD对比OPD的I2=0(图9)。I2<50%说明同质性良好，故3种术式具有同质性。

注：LPD为腹腔镜胰十二指肠切除术；OPD为剖腹胰十二指肠切除术；RPD为达芬奇机器人系统辅助下胰十二指肠切除术

6．发表偏倚检验：30个散点表示纳入的30篇文献。漏斗图显示散点的大部分位于漏斗图上方，且均匀分布于红色指示线两侧，说明文献无明显发表偏倚。但仍有部分散点位于漏斗图底部，说明可能存在小样本影响(图10)。

图10 30篇纳入文献的Meta分析漏斗图

讨 论

术后胰瘘作为胰腺术后最严重的晚期并发症之一，其诊断标准为胰腺术后72 h以上，腹腔引流液的淀粉酶含量超过血清淀粉酶正常值上限的3倍，且有明显临床症状需要临床干预。胰瘘可导致患者术后出血、感染等。据统计，胰瘘的发生率为3%～45%，胰瘘的发生与患者的自身一般状况(年龄、体重指数、糖尿病、主胰管直径、胰腺质地等)、术前处理、术中操作(吻合方式、手术时间、术中出血量)及术后胰酶对胰肠吻合的消化作用等情况有关。有研究表明，胰十二指肠切除术后死亡率随着术后临床相关胰瘘发生率的升高而升高。然而微创手术是否会导致术后胰瘘发生率的升高，目前存在一定争议。在以“微创”及“加速康复外科”为主题的新时代背景下，术后胰瘘极有可能成为妨碍LPD及RPD迈向成熟完善的绊脚石，进而阻碍胰腺外科领域的发展。

胰十二指肠切除术过程复杂，需要更加精确的手术视野和更加灵巧、稳定的操作。随着科技的进步，高清腹腔镜和能量手术器械的普及，传统whipple的弊端逐渐被克服。1994年Gagner等[40]报道的首例LPD开启了whipple手术的微创新时代，此后LPD逐渐兴起，临床效果获得了较为显著的提高。2003年Giulianotti等[41]首次报道的RPD则开始迈入了21世纪微创胰十二指肠切除术的机器人时代，但由于胰十二指肠切除术手术的复杂性，达芬奇机器人的稀缺性，RPD发展仍较缓慢。随着近年来腹腔镜及达芬奇机器人微创外科技术的日趋发展完善，手术器械不断更新换代，以及患者对于术后恢复、手术创伤、美容效果等各方面的重视，LPD及RPD逐渐成为了外科治疗胰头和壶腹周围肿瘤的主流趋势。目前微创手术在国内外被普遍应用，因其创伤小、住院时间短、恢复快等优势，得到了胰腺外科专家的广泛认可[18，42-43]。然而相比OPD而言，更加精细化、科技化的LPD及RPD是否会导致胰瘘风险的增加，以及不同术式对胰瘘的发生率是否有足够差异化的影响，在目前存在较大争议；对于微创与安全性之间是否能划等号，有部分学者持怀疑态度[44]。因此探讨三者间术后胰瘘发生率高低，评估其优劣，有助于为微创胰腺外科指明方向，促进手术技术的良性进步，使得胰十二指肠切除术在微创与安全性之间寻找一个平衡点。

本研究通过网状Meta分析，对3种不同方式行胰十二指肠切除术后胰瘘发生率及风险评估进行系统分析。结果显示，纳入的30篇文献的方法学质量可靠，同质性较高，无明显发表偏倚。2017年Peng等[45]发表的一项Meta分析结果显示RPD患者术后胰瘘发生率较OPD低，但也有研究表明[19,46]RPD并不能减少术后胰瘘发生率。本研究基于贝叶斯框架网状Meta的混合比较，证据等级较高，但仍有待进一步前瞻性大样本多中心研究结果证实。本研究结果显示，RPD术后胰瘘发生率显著低于OPD，差异有统计学意义，与Peng等[45]的报道相似；LPD的整体胰瘘发生率虽然低于OPD，但其差异无统计学意义，与Palanivelu等[37]、Ignasi等[38]、van Hilst等[39]的报道相似；RPD与LPD的术后胰瘘发生率差异无统计学意义，与张俊聪等[47]的报道一致。胰瘘发生风险概率排序结果为 RPD

本研究的局限性在于纳入文献多为回顾性队列研究，存在一定的不确定干扰因素，这可能会导致研究结果存在偏倚，故仍需通过大样本、多中心、前瞻性随机对照试验进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突