卵巢早衰治疗的研究进展

邹婷 何国献

摘 要：由于肿瘤年轻化，自身免疫性疾病好发于青年女性，社会工作压力的增加以及饮食生活习惯改变等因素，POF的发病率呈现逐渐上升趋势。患者因未老先衰产生巨大的痛苦，严重影响了心身健康和家庭的稳定，该病逐渐成为妇产科临床上的难点问题。对于该病的治疗，还处于不断摸索研究阶段。 本文旨在论述POF流行病学及致病机制、临床表现、诊断，论述从激素替代治疗到近来新兴治疗手段的研究概况及进展。

关键词：卵巢早衰;遗传;免疫;间充质干细胞

卵巢早衰欧洲人类生殖与胚胎学会将其定义为原发性或继发性闭经超过4个月，在40岁之前发病，FSH水平大于25mIU/ml（由至少相隔4周的两次测量确定）。本文通过阅读相关文献，论述POF的致病机制和临床表现，总结各种治疗方案，并作如下综述。

1流行病学与分类

由于肿瘤年轻化，自身免疫性疾病好发于青年女性，社会工作压力的增加以及饮食生活习惯改变等因素，POF的发病率呈现逐渐上升趋势，该病逐渐成为妇产科临床上的难点问题。有研究表明40岁前患病率0.9-1.8%，平均发病年龄为23.3岁。原发性POF主要原因包括遗传、免疫和酶缺陷等因素。继发性POF主要包括医源性因素（双侧卵巢切除术、子宫动脉栓塞术、卵巢子宫切除术等），放化疗，感染因素等。而病因不明确的POF，称为特发性POF。

2发病机制

女性一生有30万-40万个以上的原始卵泡，但只有0.1%的卵泡可以发育成熟并完成排卵，其余的卵泡在不同的阶段发生闭锁。POF有两种类型，在第一种情况下，几乎没有残留的卵泡，其原因可能与遗传、疾病，化疗，盆腔辐射和手术有关。第二种类型的卵泡过多，其原因包括自身免疫性卵巢疾病，损害成熟卵泡，但原始卵泡完好無损。

2.1遗传因素

2.1.1 X染色体疾病

X染色体疾病包括染色体部分缺失、易位、缺陷或嵌合。脆性X综合征是一种具有不完全外显性的X连锁遗传疾病，这是一个位于非翻译区域的FMR1基因动态三元复制;Turner综合征是由于X染色体的嵌合或者完全性单体所致，特征包括身材矮小、高弓形腭、盾状胸、乳头间距宽、第四和第五掌骨短;X染色体三体综合征（47，XXX）是由于母体减数分裂期间X染色体不分离引起。

2.1.2常染色体疾病

半乳糖血症是由半乳糖1-磷酸尿甘转移酶（GALT）代谢缺陷引起的，其中POF患病率可达到70-80%。17α-羟化酶缺乏症是一种人类罕见的酶缺陷，其特征是原发性闭经、性婴儿症、促性腺激素过多症、低钾血症和高血压。

2.2自身免疫因素

研究表明，约30%的POF与自身免疫因素相关。pZP3此前曾有报道，在新生大鼠中诱发自身免疫性卵巢疾病和POF。其机制与成熟卵泡中的淋巴细胞和NK细胞所释放的细胞因子会加速卵泡闭锁，进一步损害卵泡。常见的与之相关的自身免疫疾病有胰岛素敏感性糖尿病、甲状腺毒症、重症肌无力、干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。

2.3医源性因素

虽然针对年轻人癌症的改进化疗和放疗方案提高了长期生存率，但同时降低了卵巢储备。化疗的效果高度依赖于所用药物的类型、剂量、频率和治疗时间。接受骨盆外放射野治疗的女性患POF的风险很小，年龄和辐射剂量也是女性患POF的重要因素。我们应该对手术创伤及化疗会造成的结果充分重视，尽可能保护患者的生育功能。

2.4其他

吸烟有被证明与更年期提前有关。烟草烟雾含有对生殖细胞有毒的多环碳氢化合物，导致滤泡早衰;流行性腮腺炎流行期间，3-7%的腮腺炎患者报告了POF;近期，有报道称疫苗接种后，可以观察到POF，许多研究表明可能为疫苗的一种副作用;有研究采取320例病例对照研究，提供了环境流行病学证据，表明暴露于某些邻苯二甲酸酯与POF的发生几率相关[8]。

3临床表现

卵巢早衰患者会有生殖内分泌失调相关的症状，如月经周期延长甚至闭经，月经稀发或不规则子宫出血，生殖能力下降甚至出现不孕等。超过75%患者因雌激素缺乏而出现潮热盗汗，烘然汗出，烦躁易怒，阴道干燥和性交困难，性欲低下以及骨质疏松等围绝经期综合征的症状。妇科检查可以发现阴道黏膜充血、黏膜下出血点、子宫小等雌激素缺乏表现。

4诊断

实验室检查以血清促卵泡激素和黄体生成素的浓度升高以及雌二醇浓度下降为特征;多数POF患者超声显示卵巢缩小、卵巢中无卵泡、子宫萎缩、内膜呈单线状;在原发性闭经的POF患者中约50%存在着染色体核型异常;POF患者因雌激素缺乏导致骨丢失率增加存在低骨量和骨质疏松症，可以进行骨密度测定。部分女性会因为不孕症而就诊，建议对卵巢早衰的女性进行自身免疫性疾病筛查，包括甲状腺过氧化物酶、类风湿因子、抗核抗体，可能有助于不孕症治疗的成功率。

5治疗

5.1激素替代疗法

此疗法能在半年以内使子宫内膜恢复正常增殖功能，预防骨质流失，改善绝经期症状和促进心血管健康。但明有确研究表明会增加冠心病与心脏病、中风、静脉血栓形成、子宫内膜癌、乳腺癌和卵巢癌相关的风险。然而，在绝经后的妇女中，POF妇女激素相关风险的证据是有限的。

5.2辅助生育治疗

赠卵移植是卵巢功能完全丧失患者实现孕育的唯一希望，但是由于卵源的匮乏，国家相关政策法规对赠卵技术的要求以及伦理问题，现阶段少有机构能常规开展此项技术;卵巢移植技术分为自体、异体种植，其中自体种植效果不佳，会使癌症患者复发病风险升高;异体移植可能存在无法检测出的基因异常，存在伦理道德问题以及感染动物源性传染病风险。

5.3褪黑激素疗法

是一种松果体激素，其作为一种自由基清除剂可调节生殖生理行为，如提升卵泡的抗氧化作用，特别有助于女性癌症幸存者。近年来研究表明褪黑激素可在多种组织中产生，包括生殖组织如卵巢、胎盘等。由于卵巢不能产生这种激素，褪黑激素来自血液，而褪黑激素可以在卵泡液中找到，成熟的卵泡最有可能积累它[1]。

5.4中医治疗

根据血气两虚会引起气血瘀滞而导致“宫寒”的原理，通过中药调理来改善POR，提高女性生育能力，治疗方法包括补肾、疏肝理气、活血化瘀。针灸是常见的辅助治疗法，广泛用于治疗背痛、关节炎、头痛、哮喘等女性疾病，其通过调节月经周期，上调子宫肌电图，进而改善生殖功能。近几年，新的针灸形式也得到了发展，包括温针灸、穴位埋线和艾灸。中医学在该病的治疗上根据辨证论治的原则，因病治宜，发挥祖国传统医学特色。

5.5间充质干细胞疗法

干细胞根据其来源分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是从囊胚的内细胞团中分离出来的细胞，能够無限自我更新，但因来源困难、本身具有致瘤性、免疫排斥及伦理等问题限制了其在临床的应用。成体干细胞是存在于胎儿、儿童和成人组织中的多能干细胞的统称，可以从不同组织中获得，如骨髓、肺、肝脏、脂肪、脐血、羊水 脐带、外周血及生殖系统组织中。间充质干细胞疗法可以修复及重建受损组织，所以将其运用在治疗卵巢早衰上有希望恢复卵巢的功能。

5.5.1骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞是存在于骨髓微环境中的一种成体干细胞。BMSCS可以分泌胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子和血管内皮生长因子，并通过分化成特定的细胞类型从而影响卵巢重建[2]。骨髓间充质干细胞是世界上研究最广泛的一种干细胞治疗方法，具有广阔的临床应用前景。然而，此项研究在取材时给患者带来痛苦，在骨髓中的含量极低，同时骨髓间充质干细胞移植的数量和分化增殖能力随着患者年龄的增长而下降，其疗效达不到临床预期，这些问题限制了BMSCS在临床上的广泛应用。

5.5.2人羊水间充质干细胞

人羊水来源的间充质干细胞在体外诱导培养条件下，可分化成来自3个胚层的所有细胞。但其具有一定的免疫原性 ，数量有限，提取困难，所以此方面的研究目前还比较局限。

5.5.3脂肪间充质干细胞

脂肪间充质干细胞来源于中胚层，具有多系分化潜能和横向跨胚层分化能力。Edessy等报道了首例通过腹腔镜入卵巢自体脂肪源性干细胞移植治疗特发性POF，结果2例（20%）患者术后3个月后月经恢复。一例（10%）在治疗过程中怀孕并产下了第一个婴儿[2]。目前关于ADMSCs的安全性已被证实，但是认为ADMSCs分化潜力有限，不发育成卵泡，关于ADMSCs治疗的研究也较少。

5.5.4人子宫内膜间充质干细胞

人子宫内膜间充质干细胞是存在于月经血液中的干细胞样群体，表达CD9、CD29、CD41a、CD44、CD59、CD90和CD105的表面标记物。这些单核细胞可以通过扩大培养从人月经血中分离出来[10]。这些细胞比其他成体干细胞更容易提取，可以作为一种适当和安全的细胞治疗来源，具有更高的体外生存和增殖能力。

5.5.5脐带间充质干细胞

脐带间充质干细胞具有多向分化潜能，来源于分娩后的脐带。据报道，脐带的某些部位也存在其他细胞，例如血管组织和沃顿果冻。这些细胞具有三大特点：组织修复、免疫反应调节和抗癌特性，可以作为其他多能干细胞或胚胎干细胞的培养基。UCMSC取材方便无痛对母亲或婴儿几乎没有伤害或伤害，不会引发伦理争议，非侵袭性，无致瘤性，免疫能力相对于BMSCs较低，因此很可能成为目前治疗卵巢早衰最理想的种子。

6展望

卵巢为女性的第二性器官，患者因未老先衰产生巨大的痛苦，心身健康和家庭的稳定也受到了重大的影响，所以卵巢早衰目前是学者们研究与关注的焦点。目前，对于该病的治疗还处于不断摸索研究阶段。现阶段POF主要通过激素替代治疗，来改善月经及排卵情况，此疗法起效快但不良反应大且迁延难愈。关于间充质干细胞的各项研究已经深入到探究其内在分子信号机制，也在各种疾病治疗的研究中展现出良好的治疗效果，成为该领域的热点研究方向。因此，希望研究人员能找到一种确切的治疗这种疾病的方法，早日为卵巢早衰提供临床决策。

参考文献：

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[2] Mashayekhi M， Mirzadeh E， Chekini Z， et al. Evaluation of safety， feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients： non-randomized clinical trial， phase I， first in human[J]. Journal of Ovarian Research， 2021， 14（1）： 1-10.

[3] 曹蓉， 张国民， 黄晓蒂， et al. 卵巢早衰诊疗研究进展[J]. 中国中医药现代远程教育， 2021， 19（18）： 199-203.

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[7] 毕富玺. 卵巢早衰的身体表现[J]. 开卷有益-求医问药， 2021（06）： 38-39.

[8] 陈衍青， 何淑媚， 李夏萌. 卵巢早衰患者AMH、FSH、LH检测与超声联合诊断价值[J]. 智慧健康， 2021， 7（05）： 15-17.

作者简介：

邹婷，生于2000年11月，女，汉族，江苏镇江人，江苏大学本科在读

何国献，生于2000年5月，男，汉族，广西玉林人，江苏大学本科在读

【基金项目】本文系江苏大学2020年度大学生科研立项目，项目编号：Y20A079