丙肝肝硬化重叠自身免疫性肝炎及药物性肝损伤1 例报告

陈辰 ，李嘉 ，3，周莉 （1.天津市第二人民医院肝病Ⅰ科，2.天津市肝病医学研究所，3.天津市第二人民医院肝病Ⅱ科，天津 300100）

我国最常见的肝病是病毒性肝炎，随着对病毒性肝炎的有效预防及治疗，肝脏损伤中自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）所占比重逐年增加［1］。如病毒性肝炎与AIH、DILI 重叠感染，常出现漏诊误诊。临床上要注意几种疾病重叠出现的可能。现对我科1 例丙肝肝硬化重叠自身免疫性肝炎及药物性肝损伤病例进行分析。

1 病例资料

患者，女性，52 岁，反复肝功异常4 年余。40 余年前外伤后遗留胸廓脊柱畸形，31 年前因剖宫产输血，7 年前患脑梗塞、高血压病，未遗留肢体活动不利，最高血压140/90 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），2013 年 - 2016 年 2 月期间间断口服“辛伐他汀”“阿司匹林”“硝苯地平”“降脂降压胶囊”等药物。婚育史及家族史无特殊。患者因剑突下不适、尿黄口服“健胃消食片”等药物无缓解，于2016 年3 月第一次就诊于外院，查丙氨酸转氨酶（ alanine aminotransferase，ALT）：294 U/L，总胆红素（total bilirubin，TBiL）：193.3 μmol/L，直接胆红素（direct bilirubin，DBiL）：157.8 μmol/L，血 清 白蛋白（serum albumin，ALB）：39.9 g/L，谷氨酰转移酶（glutamyltransferase，GGT）：159 U/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）：128 U/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）： 18 s，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）＞1 200 ng/dl，血常规正常，病毒分型：HCV 抗体阳性，HAV、HBV、HEV、EBV、CMV 标志物均阴性，自身抗体：抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）1：100（胞浆颗粒型），余阴性，HCV RNA：1.64×106U/ml，丙肝基因型：1b 型，胃镜：轻度食管静脉曲张，为进一步诊治2016 年5 月第一次在我院住院，入院查体：身材矮小，胸廓畸形，可疑肝掌，未见蜘蛛痣，查自身抗体全项阴性，IgG： 24 g/L（正常值为8 ～ 16 g/L），甲功七项正常，肝硬度E：27 kPa，CAP：212 dB/m，腹部超声：轻度脂肪肝，肝内异常结节（考虑肝血管瘤可能大），胆汁淤积（肝实质回声较均匀，脾约37 mm×124 mm，门脉主干直径11 mm），腹部增强CT、普美显核磁未提示恶性肝脏结节，考虑患者丙肝后肝硬化，AIH 不能除外，先抗丙肝病毒治疗，如HCVRNA 转阴后仍肝功异常再考虑肝脏穿刺活检。患者口服索磷布韦+达拉他韦，共12 周抗病毒，停药后获得持续病毒应答率（sustained virological response，SVR）（HCV RNA 检 测 下 限 为 15 U/ml），但肝功不能恢复正常，ALT 波动在100 U/L 左右，GGT 波动在 110 U/L 左右，ALP 波动在 120 U/L 左右，查KF 环阴性，IgG4 及铜蓝蛋白、血铜、尿铜正常，Wilson 病诊断依据不足，复查自身抗体全项阴性，IgG 持续异常。为明确肝脏损伤原因，2017 年5 月患者接受超声引导下经皮肝穿。肝脏病理送上海复旦大学华山医院会诊提示CH-G4S4，结合ANA 1：100，可见假小叶，门管区中重度炎症伴界面肝炎，桥接坏死及淋巴浆细胞浸润，相邻肝细胞花环排列，提示AIH：G4S4。临床予以诊断AIH。2017 年6 月13 日加用甲泼尼龙24 mg qd+硫唑嘌呤（AZA）50 mg qd，加用1 周后肝功恢复正常，多次检测生化学及免疫学指标正常，激素逐渐减量，应用AZA半年后停用，甲泼尼龙4 mg qd 维持治疗，激素共应用2 年1 月，于2019 年7 月患者自行停用激素，停激素时ALT：14 U/L，IgG：14.3 g/L。

2019 年9 月患者出现周身多处关节疼痛伴活动受限，口服钙尔奇D 补钙及布洛芬止痛2 d，效果欠佳，就诊于中医院，口服中成药（3 周，含北沙参、半枝莲、天冬、玉竹、制远志、合欢花等）对症治疗，口服中成药1 周时复查肝功正常，期间出现咳嗽，就诊于当地医院予以肌肉注射药物（具体不详）1 次及口服“感冒冲剂”2 d，口服中成药3 周时出现纳差、剑突下不适，停用中成药，查肝功明显异常。于2019 年10 月21 日再次于我院住院。查HAV、HBV、HEV、EBV、CMV 标志物均阴性，HCV RNA 未检测到，自身抗体全项阴性， ALT：948 U/L，AST：688 U/L，CHE：6929 U/L，TBiL：34.4 μmol/L，DBiL ：21.5 μmol/L，ALB ：48.5 g/L，GGT：272 U/L，ALP： 280 U/L，IgG：18.6 g/L，再次排查Wilson 病相关化验正常，IgG4 正常，肝硬度E：17 kPa，CAP：157 dB/m，腹部超声：肝实质损伤，肝内异常结节（考虑肝血管瘤可能性大），胆汁淤积，（肝内探及小的结节样声像，脾约39 mm×120 mm，门脉主干直径11 mm），胃镜、超声内镜未见食管胃底静脉曲张，腹部增强CT 及普美显核磁未提示肝脏恶性结节。患者停用激素后肝功很快出现异常，IgG 较前升高。2019 年10 月29 日患者接受超声引导下经皮第2 次肝穿。两次肝脏病理送北京友谊医院会诊，第一次肝穿（2017 年5 月9 日，见图1 和图2），小叶结构破坏，部分部位呈结节样改变，汇管区轻中度炎性细胞浸润，部分可见中度界面炎，可见玫瑰花结，第一次肝活检组织汇管区炎症、界面炎及玫瑰花结，符合AIH 形态学。第二次肝穿（2019 年 10 月 29 日，见图 3 和图 4），小叶结构紊乱，部分汇管区可见淋巴细胞聚集灶，可见轻度界面炎，小叶中心Ⅲ带肝细胞坏死，坏死灶融合，窦内可见明显炎细胞浸润，诊断DILI。第二次肝活检较第一次汇管区炎症及纤维化程度减轻，而新近出现小叶中心急性坏死的病理形态表现，考虑为DILI 可能性大。治疗建议，如临床生化不能如期恢复正常，警惕AIH 复发，禁用可疑伤肝药物毒物。

图1 2017 年5 月9 日第一次肝穿，可见小叶结构破坏，部分呈结节样改变（×40）

图2 可见中度界面炎、玫瑰花结（×100）

图3 2019 年10 月29 日第二次肝穿，小叶结构紊乱，纤维化程度减轻（×40）

图4 部分汇管区可见淋巴细胞聚集灶（×200）

予以患者保肝治疗（异甘草酸镁+熊去氧胆酸+双环醇），肝功好转，患者出院。出院后患者口服双环醇+甘草酸二铵肠溶胶囊+熊去氧胆酸保肝，未再应用可疑伤肝药物，门诊多次复查肝功、IgG 异常。2019 年12 月 18 日查ALT：34 U/L，AST：144 U/L，TBiL：14.7 μmol/L，ALB：47.4 g/L，GGT：194 U/L，ALP：195 U/L，IgG：19.9 g/L（正常值 8.6 ～ 17.4 g/L），单纯药物性肝损伤不能解释，考虑药物诱导的AIH复发。2019 年 12 月 19 日加用醋酸泼尼松 60 mg qd，1 周后复查肝功明显好转，ALT：34 U/L，AST：16 U/L，TBiL ： 8.5 μmol/L，ALB：38.3 g/L，GGT ：108 U/L，ALP： 132 U/L，IgG：14.6 g/L 正常。醋酸泼尼松逐渐减量，减量至30 mg qd 时联合硫唑嘌呤50 mg qd。2020 年 8 月复查肝功正常，ALT：11 U/L，AST：19 U/L，TBiL ： 13.5 μmol/L，ALB ：47.3 g/L，GGT ：19 U/L，ALP ： 50 U/L，IgG ： 11.8 g/L 正常。目前醋酸泼尼松10 mg qd 联合硫唑嘌呤50 mg qd。

2 讨 论

慢性HCV 感染导致的肝功异常通常为轻中度转氨酶升高［2］，很少会导致重度黄疸、AFP ＞1 200 ng/ml（排除肝脏恶性肿瘤的情况下）。患者第一次发现肝功异常时，重度黄疸，TBiL 最高达193.3 μmol/L，排除肝脏恶性肿瘤的情况下AFP 明显异常，AFP ＞1 200 ng/ml，同时伴随凝血功能异常，PT： 18 s，以上指标均提示肝脏损伤极重，与通常HCV 导致的肝脏损伤模式不同。丙型肝炎病毒会诱导自身免疫异常现象，常伴有自身免疫性肝病及肝外损害［3-4］。在一个 Meta 分析中，AIH 合并病毒性肝炎的人群中，80%合并的是丙型病毒感染［5］。针对此患者需积极寻找HCV 之外其他导致肝脏损伤的原因。

自身抗体阳性、IgG 升高是AIH 的特点，但除抗肝可溶性抗原抗体、抗肝/肾微粒体抗体-1型、抗肝细胞溶质抗原-1 型抗体之外的大部分自身抗体缺乏特异性，且上述抗体阳性率相比ANA还是低很多，此外，病程中自身抗体滴度可发生波动［6］。虽然该患者ANA 仅出现一次阳性，但患者接受抗丙肝病毒治疗后且在无可疑伤肝用药史的情况下肝功反复异常，IgG 升高，仍需警惕自身抗体阴性的AIH。有文献报道20%AIH 患者自身抗体阴性［7］。因此，在诊断自身抗体阴性的AIH 时肝脏病理非常重要。该患者第一次肝脏病理提示汇管区炎症、中度界面炎、玫瑰花结符合AIH 的表现，且部分部位呈结节样改变，已达到肝硬化。经25 个月的免疫抑制治疗，患者达到生化学、免疫学缓解，对治疗满意，自行停用糖皮质激素。应用免疫抑制治疗后，相对较高水平的IgG 意味着停药后存在复发的高风险。患者虽然接受免疫抑制治疗25 个月，ALT、AST 及IgG 恢复正常，但IgG 未小于12 g/L，意味着停用免疫抑制治疗后AIH 可能会很快复发［8］。患者停用激素后，很快出现周身关节疼痛等症状，口服中药等对症治疗，后出现纳差，再次出现肝功异常，为明确肝脏损伤原因，故行第二次肝穿。

第二次肝脏病理提示汇管区炎症及纤维化程度减轻，新出现的肝脏损伤表现在小叶中心急性坏死，与经典的AIH 病理不同。增加了诊断DILI 诱导的AIH 及判断AIH 复发的难度。近期越来越多的文献［9-11］报道了急性发作的AIH 肝脏病理损伤为小叶内炎症坏死模式，易与DILI 的肝脏病理损伤模式混淆。患者行第二次肝穿后，我们未积极加用免疫抑制治疗，选择避免可疑伤肝药物，观察肝功变化。患者在停用一切可疑伤肝药物的情况下，肝功仍反复异常。DILI 和AIH 最大的区别在于是否存在自限性，即使是AIH 样的DILI，也会在停用药物后出现肝功及免疫功能甚至自身抗体的改善［12］。根据2019 年美国肝病研究学会（AASLD）发布了《自身免疫性肝炎的诊断和治疗实践指南》［13］，停用可疑伤肝药物后，如患者症状或化验检查未能改善，需加用糖皮质激素，且停用激素后化验检查再次异常，仍需免疫抑制治疗。生化学及免疫学的复常并不能完全代表组织学病变的偃旗息鼓，因此，停药前需要再次肝活检评估组织学情况。该患者第一次针对AIH 的治疗，疗程不足且停药前未行组织学检查，停药后复发的风险较高。事实证明患者停用激素后AIH 复发。再次加用糖皮质激素及AZA，患者达到生化学免疫学缓解，治疗有效。

在病毒性肝炎高发的地区会出现AIH 和病毒性肝炎同时存在的情况，很容易漏诊AIH。该病例的患者第一次发现肝功异常时，已处于肝硬化阶段，当时首先考虑丙肝后肝硬化。在HCV RNA 转阴后患者肝功反复异常，医务人员追根究底进而发现除HCV 外导致肝脏损伤的其他原因——AIH。此外，复发是AIH 的特征，AIH 缓解后，小剂量的糖皮质激素维持AIH 不复发有重要价值，停用激素前需综合评估患者复发率，包括肝功及免疫功能及肝脏病理。药物本身可诱导AIH，亦可有AIH 样的DILI，AIH 患者对于药物损伤的敏感性增加［14］，此患者停用激素后很快出现肝功异常，与患者应用可疑伤肝药物有关，考虑为药物诱导的AIH。需避免应用可疑伤肝药物，同时患者需继续监测肝功变化。目前患者仍在接受免疫抑制剂治疗，一般情况良好。