艾拉莫德的合成工艺改进

王栋，陆俊，钟健，龙玺国，徐琳寓，王崇益，马玉恒，马文静

（1.滁州学院材料与化学工程学院，安徽滁州239000；2.江苏润安制药有限公司生产技术部，江苏淮安223001）

艾拉莫德化学名为N⁃[3⁃(甲酰胺基)⁃4⁃氧⁃6⁃苯氧基⁃4H⁃1⁃苯并吡喃⁃7⁃基]⁃甲烷磺酰胺，是一种新的选择性抑制环氧化酶⁃2（COX⁃2）的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用[1⁃2]。2012年，先声药业率先于中国批准上市，商品名为艾得辛；同年6月，日本PMDA批准日本富山与卫材制药公司上市该药品，商品名为Kolbet Tablets以及Careram[3⁃4]。

目前，文献报道的艾拉莫德合成路线主要有3条，路线最短、工艺相对比较成熟的是以4⁃氯⁃3⁃硝基苯甲醚为原料，先后经过醚化、硝基还原、甲磺酰化、盖特曼科赫、甲酰化、甲氧基水解和环合共7步反应制得艾拉莫德[5⁃7]。以上合成路线中胺基甲酰化的方法均是以混合酸酐为甲酰化试剂，主要有以下2种：第一种是甲酸乙酸混合酸酐法，Mealy等[8]采用N⁃（4⁃氧代⁃6⁃苯氧并吡喃⁃7⁃基）甲磺酰胺经溴代、胺化后，再与甲酸在醋酐条件下进行酰化反应得到艾拉莫德（合成路线见图1），该路线中使用的Br2活性高，操作难度大，NaN3易爆炸，危险性大，不利于工业化生产；而且酰化步骤同样有发生副反应的可能性。

第二种是甲酸特戊酸混合酸酐法，Inaba等[9]采用2⁃氨基⁃1⁃（2⁃甲氧基⁃4⁃甲磺酰胺基⁃5⁃苯氧基苯基）乙酮盐酸盐（4）与特戊酰氯和甲酸钠进行酰化反应，再经过甲氧基水解、环合制得艾拉莫德，该路线中酰化步骤使用的HCOONa不溶于溶剂丙酮，HCOONa与特戊酰氯只能通过固液反应制备混合酸酐，反应速率慢；另外，反应过程中生成的NaCl会包裹在甲酸钠表面，阻碍其与特戊酰氯反应，未形成酸酐的特戊酰氯则会与（4）直接反应生成副产物特戊酰胺，严重影响产品质量和收率。针对上述缺点，廖凯俊等[10]对酰化步骤进行了改进，采用甲酸与新戊酰氯进行均相反应制备酸酐，再与（4）进行酰化反应得到艾拉莫德中间体（5）；该方法虽提升了反应速率，但仍然使用了强卤试剂新戊酰氯，不仅腐蚀性强，而且仍有产生副产物特戊酰胺的风险。

本文参考文献[9]，并对甲酰化步骤进行改进，通过活性酯法，甲酸与N,N′⁃羰基二咪唑（CDI）反应得到中间体甲酰基咪唑（3），再与（4）进行缩合，得到艾拉莫德重要中间体（5），（5）再经过水解脱甲基、环合共3步反应制得艾拉莫德（1），反应式见图2。

图1 文献[8]报道的艾拉莫德合成路线Figure 1 Iguratimod synthetic route reported in the literature[8]

图2 艾拉莫德的优化合成路线Figure 2 Optimized synthetic route of Iguratimod

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

IKA C⁃MAC⁃HS7磁力搅拌器（艾卡（广州）仪器设备有限公司）；EYELA N⁃1300V⁃WB旋转蒸发仪（东京理化器械株式会社）；Waters 2695⁃2998高效液相色谱仪（美国沃特世）；Bruker AVANCEⅢ400 M核磁共振仪（德国布鲁克）；安捷伦1200 LC⁃6120BMSD质谱仪（美国安捷伦科技有限公司）。

甲酸98%（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；N,N'⁃羰基二咪唑（苏州昊帆生物技术有限公司，分析纯）；2⁃氨基⁃1⁃(2⁃甲氧基⁃4⁃甲磺酰胺基⁃5⁃苯氧基苯基)乙酮盐酸盐（常州佳德医药科技有限公司，工业级）；二氯甲烷（成都市科隆化学品有限公司，工业级）；异丙醇（成都市科隆化学品有限公司，工业级）；乙腈（淮安瑞美克生物科技有限公司，分析纯）；无水氯化铝（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；NaI（南京聚浩化工有限公司，工业级）；无水氯化铝（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；无水亚硫酸钠（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；无水乙醇（成都市科隆化学品有限公司，分析纯）；N,N⁃二甲基甲酰胺二甲基缩醛（南京奇可药业有限公司，工业级）；N,N⁃二甲基甲酰胺（国药集团化学试剂有限公司，分析纯）；盐酸（成都市科隆化学品有限公司，分析纯）。

1.2 甲酰胺基甲基⁃2⁃甲氧基⁃4⁃甲磺酰胺基⁃5⁃苯氧基苯基酮（5）的制备

将1.02 g甲酸溶于50 mL二氯甲烷中，加入至250 mL三口瓶中搅拌，温度控制在15～25℃，分批加入N,N⁃羰基二咪唑（CDI）5.28 g（1.5 mol），加完搅拌1 h，体系溶清，在15～25℃条件下，分批加入2⁃氨基⁃1⁃（2⁃甲氧基⁃4⁃甲磺酰胺基⁃5⁃苯氧基苯基）乙酮盐酸盐（4）8.40 g（1.0 mol），反应1～2 h，TLC监控原料反应完全，向反应体系中加入纯化水50 mL和CH2Cl250 mL，搅拌30 min，静置分层，取下层有机相，减压浓缩至干，加入50 mL异丙醇打浆30 min，抽滤得到化合物5（7.54 g，91.7%），纯度99.95%[HPLC峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar⁃RP（250 mm×4.6 mm，5μm），SN：60191202320；流动相A为0.04 mol/L磷酸二氢铵溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱温为30℃；流速为1.0 mL/min；检测波长为268 nm；进样量为20μL]。1H⁃NMR（400 MHz，DMSO⁃d6）δ：3.14(s，3H)，3.95(s,3H),4.47～4.48(d,2H),6.98～7.00(m,2H),7.11～7.15(m,1H),7.29～7.32(d,2H),7.37～7.41(m,2H),8.11～8.12(d,1H),8.27～8.29(t,1H),8.84(s,1H)；13C⁃NMR（100 MHz,DMSO⁃d6）δ：40.65,48.56,56.27,105.23,117.87,120.12,120.52,123.31,129.88,135.80,140.35,156.13,156.94,161.36,193.02。ES⁃MS m/z：378.9[M+H]+。

1.3 甲酰胺基甲基⁃2⁃羟基⁃4⁃甲磺酰胺基⁃5⁃苯氧基苯基酮（6）的制备

称取12.47 g乙腈加入到100 mL三口瓶中，开启搅拌，控制温度在（0±20）℃，将无水AlCl33.72 g缓慢加入三口瓶中；搅拌溶解后，依次加入2.71 g NaI、5.26 g化合物5，控制反应温度在25℃左右，反应3 h，TLC监控确认反应完毕，将53.53 g 1%Na2SO3水溶液加入反应瓶中，搅拌（10±2）min，抽滤，得到滤饼；将滤饼加入反应瓶中，加入10 g无水乙醇，打浆30 min，抽滤，得到滤饼，即为化合物6（4.54 g，89.64%），纯度99.94%[HPLC峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar⁃RP（250 mm×4.6 mm，5μm）,SN：60191202320；流动相A为0.04 mol/L磷酸二氢铵溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱温为30℃；流速为1.0 mL/min；检测波长为268 nm；进样量为20μL]。1H⁃NMR（400 MHz，DMSO⁃d6）δ：3.10(s,3H),4.55～4.56(d,2H),6.95～6.98(m,2H),7.09～7.13(m,1H),7.26(s,1H),7.35～7.41(m,3H),8.13～8.14(m,1H),8.28～8.30(m,1H),9.83(s,1H),11.29(s,1H)；13C⁃NMR（100 MHz，DMSO⁃d6）δ：40.34,47.14,108.12,116.32,117.30,120.83,122.93,129.76,136.87,138.44,156.70,157.36,161.41,194.85。ESI⁃MS m/z：365[M+H]+。

1.4 N⁃[3⁃(甲酰胺基)⁃4⁃氧⁃6⁃苯氧基⁃4H⁃1⁃苯并吡喃⁃7⁃基]⁃甲烷磺酰胺（1）的制备

向100 mL三口瓶中依次加入DMF 8.60 g、4.54 g化合物6和4.45 g N,N⁃二甲基甲酰胺二甲缩醛，温度控制在（20±5）℃，搅拌反应5 h之后，TLC监控确认反应完毕，向反应体系中加入DCM 30.07 g和22.19 g纯化水，搅拌5 min后加入6 mol/L HCl溶液2.77 g调节溶液pH4～5，析出固体，室温下搅拌5 min，静置分层，取二氯甲烷层抽滤，得到滤饼；将滤饼加入到15 g纯化水和15 g无水乙醇中，打浆1 h，抽滤，得到滤饼，即为化合物1（3.86 g，82.8%），纯度99.96%[HPLC峰面积归一化法：色谱柱为Ultimate Polar⁃RP（250 mm×4.6 mm，5μm），SN：60191202320；流动相A为0.04 mol/L磷酸二氢铵溶液，流动相B为乙腈，梯度洗脱（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱温为30℃；流速为1.0 mL/min；检测波长为268 nm；进样量为20μL]。1H⁃NMR（400 MHz，DMSO⁃d6）δ：3.24(s,3H),7.16～7.18(m,2H),7.25～7.31(m,2H),7.46～7.51(m,2H),7.71(s,1H),8.32～8.33(d,1H),9.31(s,1H),9.90(s,1H),10.16(s,1H)；13C⁃NMR（100 MHz,DMSO⁃d6）δ：40.63,108.81,110.96,117.60,119.64,123.20,124.68,130.26,135.35,145.60,145.72,151.44,155.49,160.46,169.78。ESI⁃MS m/z：374.9[M+H]+。

2 讨论

艾拉莫德已报道的众多合成路线中，酰化步骤均采用混合酸酐法完成，本文对胺基甲酰化工艺进行了优化，采用活性酯法实现了甲酰胺的合成：首先向甲酸的二氯甲烷溶液中，分批加入N,N'⁃羰基二咪唑（CDI）并搅拌1 h，生成活性较高的中间态甲酰基咪唑（3），该过程可明显观察到有气泡产生，所以温度需控制在15～25℃，防止反应剧烈；再向体系中加入起始原料（4）缩合得到（5）。与文献[11]比较，酰化步骤收率由67.3%提高至91.7%。另外，活性酯法未使用特戊酰氯等活泼试剂，从反应机理上避免了副产物特戊酰胺（结构式见图3）产生的可能性，同时解决了强卤试剂对设备的腐蚀问题。化合物（5）再经过水解脱甲基和环合反应,最终制得艾拉莫德，3步反应总收率为68.1%。各步产物结构均经1H⁃NMR、13C⁃NMR和MS确证，HPLC检测纯度均达到99%以上。

图3 特戊酰胺的结构式Figure 3 Structure of Trimethylacetamide

本文工艺符合绿色化学理念，具有反应条件温和、反应进程快、选择性高等优点，为艾拉莫德的工业化生产提供了新思路。