PCOS患者并发子痫前期的风险因素分析

刘承东，刘德广，宫艺，常惠，王宇，李建，吴效科*

(1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040；3.香港中文大学妇产科学系，香港 999077)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种育龄期女性常见的内分泌紊乱性疾病，发病率约为6%～10%[1]。PCOS在临床上以稀发或无排卵、临床或生化高雄、卵巢多囊样改变为特征，常合并肥胖和胰岛素抵抗，远期出现代谢综合征、Ⅱ型糖尿病及心血管疾病等并发症的风险显著增加[2]。由于稀发或无排卵，PCOS女性自然妊娠几率很小。PCOS妇女在促排卵治疗成功妊娠后，发生不良妊娠结局的风险也极高，如发生妊娠糖尿病、子痫前期(Preeclampsia，PE)和早产的几率分别是健康人群的2.8倍、4倍和2倍[3]。

PE是指妊娠20周后，孕妇出现以高血压、蛋白尿、水肿等为主要临床表现的妊娠期特有疾病，其发病率为3%～5%[4]，如不及时治疗，会出现严重的并发症如子痫、肝破裂、中风、肺水肿或肾功能衰竭等[5]，严重危害母婴安全。据报道PCOS患者发生PE的风险是普通健康人群的3倍[6]。尽管研究表明肥胖和高胰岛素血症与PCOS妊娠妇女并发PE有关[7]，目前仍缺乏关于PCOS妊娠妇女发生PE的相关因素的全面系统研究。本研究通过对PCOSAct(针刺克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕患者的随机双盲安慰剂对照试验)的高质量数据集进行二次分析，对发生PE的PCOS妊娠妇女进行回顾性研究，探讨PCOS患者发生PE的相关危险因素，为建立简单、有效的监测手段以降低PE发病提供参考，从而改善母胎结局。

一、资料和方法

1.研究对象：患者数据来源于一项多中心、大样本、随机对照试验(针刺克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕患者的随机双盲安慰剂对照试验，PCOSAct)的201例获得活产的PCOS女性。根据患者是否发生PE，分为非PE组182例，PE组19例。PCOS诊断采用修订版2003鹿特丹诊断标准[8]：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；(3)卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml；(4)3项中(1)项为必备项，并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤，即诊断为PCOS。子痫前期诊断标准[9]：妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或随机尿蛋白(+)；或虽无蛋白尿，但合并下列任何一项者：血小板减少(血小板<109/L)，肝功能损害(血清转氨酶水平为正常值2倍以上)，肾功能损害(血肌酐水平>1.1 mg/dl或为正常值2倍以上)，肺水肿，新发生的中枢神经系统异常或视觉障碍。

本课题经黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会通过，所有纳入患者均签署书面知情同意书，并授权使用不记名的病例资料。

2.分析指标：对针刺克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕患者的随机双盲安慰剂对照试验(PCOSAct)项目中的数据进行二次分析，收集入组患者的一般情况(包括体重和身高、腰围、臀围、收缩压、舒张压、多毛评分、痤疮评分、月经周期及经期、体重指数(BMI和腰臀比)、实验室指标(包括LH、FSH、E2、孕酮、总睾酮、游离睾酮、性激素结合球蛋白(SHBG)、抗苗勒管激素AMH等性激素以及胰岛素、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等糖脂代谢指标)，游离雄激素指数(Free androgen index，FAI)计算为总睾酮与SHBG值的百分比。

3.临床特征分析：月经稀发定义为月经间隔>35 d且≤90 d，闭经定义为月经间隔超过90 d。多毛症根据改良的Ferriman-Gallwey(MF-G)评分进行评估。以MF-G评分≥5判定为多毛症。痤疮根据标准的痤疮皮损评估表评价。黑棘皮症采用黑棘皮症量表进行评估。多囊卵巢形态采用经阴道超声检测并定义为至少有一个卵巢体积超过10 cm3和(或)大于等于12个直径为2～9 mm的窦卵泡。代谢综合征根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中关于代谢综合征的诊断标准进行诊断。

4.统计学分析：所有数据均采用STATA 15.0软件进行统计分析，所有变量均进行正态性检验，如为偏态分布，则用中位数(四分位间距)[M(Q25，Q75)]表示。两组间比较采用非参数独立样本Mann-Whitney U检验。相关因素分析采用多因素Logistic回归分析(逐步回归法)。P<0.05认为差异有统计学意义。

二、结果

1.两组患者的基本资料：正态性检验结果显示，患者基本资料的变量均不符合正态分布。两组基本资料变量的中位数比较显示：与非PE组相比，PE组患者的年龄、体重、BMI、腰围、臀围、腰臀比、收缩压均显著增加(P<0.05)；两组间身高、舒张压、多毛、痤疮、黑棘皮症评分、平均月经周期和间期等差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者的基本情况比较[M(Q25，Q75)

2.两组患者的基础性激素水平比较：与非PE组相比，PE组基础血清SHBG水平显著降低(P<0.05)；LH、FSH、E2、孕酮(P)、血清总睾酮(TT)、血清游离睾酮(FT)、游离雄激素指数(FAI)以及AMH等在两组间均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

表2 两组患者的基础性激素水平比较[M(Q25，Q75)]

3.两组患者的糖、脂代谢比较：与非PE组相比，PE组载脂蛋白B水平显著增高(P<0.05)；空腹总胰岛素、血糖、胰岛素抵抗指数、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白、载脂蛋白A等指标在两组间无显著性差异(P>0.05)(表3)。

表3 两组患者的空腹胰岛素、血糖、血脂比较[M(Q25，Q75)]

4.临床特征比较：两组患者在月经紊乱程度、多毛症、痤疮、黑棘皮症、卵巢多囊形态以及代谢综合征比较中均无显著性差异(P>0.05)(表4)。

表4 两组患者的临床特征比较[n(%)]

5.PCOS患者并发PE风险因素的Logistic分析：对PCOS并发PE 与未并发PE患者有差异的因素进行多因素Logistic回归分析，结果显示，孕前年龄和腰围是PCOS 患者并发PE的独立风险因素(P<0.05)(表5)。

表5 PCOS患者并发PE的多因素Logistic回归分析

三、讨论

本研究采用回顾性分析方法探讨PCOS患者发生PE的孕前风险因素，结果发现，PCOS患者PE组与非PE组在孕前年龄、体重、BMI、腰围、臀围、收缩压、腰臀比、SHBG和载脂蛋白B等指标的差异均有统计学意义(P<0.05)，进一步的Logistic回归分析结果表明，孕前年龄与腰围是PCOS患者并发PE的独立危险因素(P<0.05)，提示PCOS 患者中孕前年龄与腰围水平增高更易发生PE。

在2015版妊娠期高血压疾病诊治指南[10]中，指出了子痫前期高危因素包括年龄≥40岁，体质指数(BMI)≥28 kg/m2，妊娠收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg(孕早期或首次产前检查时)等。其发生机理可能与脂代谢紊乱、肥胖及高雄激素血症的间接参与有关。随着年龄增长，机体出现糖、脂代谢异常的风险相应增加[11]，同时血管壁弹性和功能减退，发生血管功能障碍的风险增加，进而影响PE的发病。另一方面，载脂蛋白是脂质转运的载体，低密度脂蛋白(LDL)是含胆固醇最多的脂蛋白，其95%的载脂蛋白为ApoB[11]。ApoB水平与LDL呈正相关，后者对血管内皮细胞具有极大的损害作用。

除影响生育力外，肥胖和年龄也与PE的发病有关[4]。PCOS妇女常伴有肥胖，尤其是中心性肥胖，而腰围是评价中心性肥胖最常用的指标。Lim等[12]研究证实随BMI和腰围的增加，妊娠妇女发生PE的几率增加。Taebi等[13]通过队列研究发现，发生PE妇女的腰臀比和BMI显著高于健康人群，尤其是肥胖伴代谢异常的妊娠妇女发生PE的几率最高，是正常体重妇女的5.23倍[14]，本研究与上述以往研究结果一致。另外腰臀比联合BMI在预测PE发病方面具有更高的灵敏度[13]。本研究中，虽然BMI和腰臀比在Logistic回归分析中无统计学意义，但仍有一定的预测价值。中心性肥胖增加PE发病风险可能与其诱导体内过氧化应激，导致全身慢性低度炎症状态，损伤血管内皮细胞等有关[11]。脂肪堆积时，局部脂肪细胞由于缺氧坏死，机体过氧化应激反应增强，同时坏死脂肪细胞释放大量的炎症因子如巨噬细胞趋化蛋白、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等，引起全身低度炎症反应。坏死脂肪细胞释放大量的脂质过氧化物和氧自由基，导致血管内皮损伤，进而合成和释放血栓素、内皮素等强缩血管物质，引起全身小动脉痉挛，外周循环阻力增加，血压升高。同时，血管内皮损伤，凝血系统活化，血液高凝状态，易诱发血管内微血栓形成，引发小动脉痉挛，引起胎盘缺血缺氧，从而参与PE的发病[15]。

高雄激素血症(Hyperandrogenism，HA)不仅是PCOS的病理临床特征，而且同时也是导致其他并发症病的主要病因。在PCOS患者中，HA是PE、早产以及不良围产儿结局等的独立风险因素[16-17]。Foroozanfard等[16]研究发现合并HA的PCOS妇女的PE发病率显著高于其他临床表型，是PE发病的危险因子。HA抑制肝脏合成和分泌SHBG，是PCOS妇女SHBG水平下降的主要原因，同时也间接反映HA的严重程度[17]。Wolf等[18]研究表明妊娠早期SHBG水平与PE的发病显著相关，是一种预测PE的潜在生物标志物。此外，SHBG在代谢综合征和慢性炎症的形成过程中也扮演着重要角色[19]。研究表明SHGB可在mRNA水平抑制炎症细胞因子如TNF-α和IL-6等在脂肪细胞内的表达，减轻慢性炎症[20]。目前，关于SHBG参与PE发病的机理尚不明确，本研究结果中，血清FAI 在PCOS并发PE的患者中相对较高，是未并发PE患者的1.5倍，也在一定程度上说明PCOS并发PE患者肝脏合成SHBG下降，引起了体内游离雄激素水平的增高及相应的高雄激素血症，可以推测 SHBG 可能在 PCOS 患者并发PE的过程中起到一定作用。

总之，高龄及中心型肥胖的PCOS患者更容易并发PE，孕前的年龄、体重、BMI、腰围、臀围、收缩压、腰臀比、SHBG和载脂蛋白B水平都有可能与孕期并发PE密切相关，其中孕前年龄和腰围可作为PCOS患者孕期并发PE的独立危险因素。因此，对高龄或存在中心性肥胖的妊娠PCOS妇女，应加强孕期监测，合理饮食，控制体重，以降低PE等不良产科结局的发生率。由于本研究属于基于PCOSAct项目的一个二次分析，PE样本量通过对主要结局随访获得，数量有限，而且对于PE程度的划分尚不明确，这些都会对研究结局产生一定的影响，所以本研究仅作为对PCOS患者并发PE的一种先导性研究。对于PCOS患者并发PE的发病机制及相关危险因素仍需要大样本量的随机对照试验进一步证实。