病毒性视网膜炎的诊疗进展

2021-03-19 00:18种泽龙
锦州医科大学报 2021年11期
关键词:治疗诊断病毒

种泽龙

【摘要】病毒性视网膜炎是一类导致视力下降或致盲的严重眼病,可由单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、其他少见病毒或多病毒感染引起,导致眼前节和后节的受累。就病毒性视网膜炎的临床分型及治疗方面的前沿进展进行综述。

【关键词】视网膜炎;病毒;诊断;治疗

【中图分类号】R774.1+1   【文献标识码】A   【文章编号】2026-5328(2021)11--03

1.引言

病毒性视网膜炎是一类导致视力下降或致盲的严重眼病,可由单纯疱疹病毒 (Human herpesvirus ,HSV)、水痘带状疱疹病毒(Varicella zoster virus,VZV)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus ,CMV)、风疹病毒、其他少见病毒、多病毒感染引起,导致眼前节和后节受累,给患者眼组织和视功能带来极大危害,近年来越来越引起重视。现将病毒性视网膜炎临床分型及治疗方面的前沿进展进行综述。

2.病毒性视网膜炎的临床分型及其对策

2.1单纯疱疹病毒感染

Cruz等报道了一个 46 岁男患者,既往体健,主诉持续头痛和左眼视力下降5 天,应用头孢曲松、甲泼尼龙和阿昔洛韦治疗疑似伴血管炎的脑炎,在玻璃体液和房水中鉴定出单纯疱疹病毒-1 (Human herpesvirus 1,HSV-1),维持阿昔洛韦治疗,并给予玻璃体内注射膦甲酸两次,症状没有明显改善,Cruz认为HSV 通常是一种良性感染,极少数情况下对视束产生灾难性的影响。Ye等报道了一名 43 岁免疫功能正常的男患者在全身类固醇治疗 3 天后出现单纯疱疹脑炎,因突然眼痛和视力迅速下降,被诊断为与暴发性双侧ARN相关的继发性单纯疱疹脑炎,玻璃体液聚合酶链反应 (polymerase chain reaction,PCR) 证实HSV-1感染,患者接受静脉注射阿昔洛韦(每 8 小时 500 mg)治疗 21 天,静脉注射甲基强的松龙 (500 mg/天)持续 5 天,然后逐渐减量为强的松。Ames等报道了一例34周龄双眼先天性单疱病毒性视网膜炎的新生儿,没有活动性玻璃体炎和视网膜炎,仅在黄斑区上方和周边部有色素性瘢痕,血液和皮肤PCR檢测单纯疱疹病毒-2(Human herpesvirus 2,HSV-2)阳性,脑脊液PCR也显示HSV-2阳性,接受了每8小时静脉注射阿昔洛韦20mg/kg/d治疗,病情稳定改为口服抗病毒药至7月龄时PCR检测HSV-2阴性。Manandhar报道了6例患者(4例女性,2例男性)均表现为突然视力下降,均有边缘不规则的局灶性视网膜炎(乳头旁、黄斑或主要血管弓之一),经一个疗程的口服阿昔洛韦(一个患者额外行玻璃体腔注射阿昔洛韦)和口服泼尼松龙后,所有患者均康复,表明对于边缘不规则的局灶性视网膜炎,应考虑病毒性病因,临床特征足够典型时无需 PCR 检测即可帮助诊断。

2.2水痘带状疱疹病毒感染

Tizazu等报道了一名 53 岁免疫功能低下的女性出现急性左眼失明和下肢轻瘫,怀疑是由视神经脊髓炎 (Optic neuromyelitis,NMO) 引起,在 NMO 治疗期间出现了右眼失明和进行性多发性颅神经病变,没有出现皮疹,脑脊液PCR 显示VZV阳性。

Quan等报告了一例罕见的70 岁免疫功能正常的白人VZV脑炎病例,最初因垂直复视和飞蚊症就诊,曾有胸部皮疹,随后出现头痛和小脑性共济失调,右眼部分动眼神经麻痹,双侧视盘水肿和视网膜炎符合双眼ARN,房水和脑脊液PCR证实活动性VZV感染,行全身和玻璃体内抗病毒治疗至视网膜炎消退,口服伐昔洛韦维持剂量。

Ali等报道了一名 63 岁免疫功能正常的白人男性,钝器外伤后出现左眼角膜擦伤导致视力下降,随访期间视力逐渐恶化,其就诊前三个月接种了带状疱疹疫苗 (Zostavax),就诊前 1 个月面部出现水痘皮疹,检查发现左眼眼底有ARN伴白色卫星状病变,前房水PCR证实VZV诊断,Ali等认为带状疱疹疫苗接种后VZV再激活可能使免疫功能正常和免疫功能低下的个体易患眼部带状疱疹,导致ARN。

Weinlander等报告了一名 62 岁男子和一名 64 岁男子均患单侧ARN,曾在出现眼部症状前 16 个月和 7 个月接种带状疱疹疫苗,房水PCR证实两名患者VZV阳性,他们对口服抗病毒药及局部和/或口服类固醇都有良好反应,Weinlander等认为单打疫苗并不是预防VZV相关ARN的绝对保护,而疫苗接种可能会降低ARN严重程度。

Takayama等报道了一名既往有眼结节病史的75 岁男性,左眼表现为眼部结节病,右眼没有炎症,第 14 天左眼的眼内炎症经局部皮质类固醇治疗消退,但右眼发现了炎症细胞,怀疑眼结节病复发,开始全身性皮质类固醇治疗,第 21 天炎症恶化,右眼出现扩展的黄白色周边视网膜病变提示 ARN,行PCR检测到VZV DNA,表明在老年葡萄膜炎免疫抑制治疗反应不佳的情况下,应考虑包括 ARN在内的感染,需立即行 PCR 检测进行病原体筛查。

2.3 巨细胞病毒感染

Zöllner等报道了16 年期间患有急性白血病的儿童和青少年行同种异体造血干细胞移植后患巨细胞病毒性视网膜炎 (Cytomegalovirus retinitis , CMVR)的病例进行回顾性分析,其队列中 CMVR 的总体发生率和白血病患者中分别为 1% (4/338) 和 14.2% (3/21),其认为移植后持续的免疫抑制可能会触发 CMVR。

Cho等报道了一例人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus,HIV)阴性的71 岁男性,为多发性骨髓瘤干细胞移植后的患者,因CMVR导致严重缺血引起新生血管性青光眼,其在干细胞移植后每月输注达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤,表现为弥漫性闭塞性血管炎,Cho等认为HIV阴性患者的CMVR变得越来越多,可能与全身免疫抑制治疗有关。Turner等报道了四名患有更昔洛韦耐药 CMVR的实体器官移植患者中使用了莱特莫韦进行抢救治疗,所有患者在没有已知不良药物事件的情况下临床症状改善,但三名患者未能维持病毒学抑制,其中两名患者治疗期间对莱特莫韦产生基因型证实的耐药性。

López-Herrero等报道了一名患有硬皮病、混合性结缔组织病和间质性肺病的 52 岁女性,在接受强的松、霉酚酸酯和羟氯喹治疗期间出现慢性CMV坏死性视网膜炎,行玻璃体切除术后两个月进行性恶化,确诊后静脉内和玻璃体内注射更昔洛韦,最终出现严重的黄斑萎缩,达到指数视力,表明慢性CMV坏死性视网膜炎可出现在因其他原因导致部分免疫功能障碍的非 HIV 患者,其特征是缓慢进展的颗粒状视网膜炎伴闭塞性血管炎。Khochtali等报道了一名 33 岁的Vogt-Koyanagi-Harada 女患者给予泼尼松龙(1 mg/kg/d)和硫唑嘌呤(2.5 mg/kg/d),患者自己误服了过高剂量(4 mg/kg/d)的泼尼松龙 14 天,出现了经PCR证实的双侧CMVR,右眼有广泛的闭塞性动脉炎,暂时停止全身免疫抑制治疗,使用全身和玻璃体内更昔洛韦成功控制了CMVR。

Tang等[报道了一名 27 岁的HIV感染男性在接受35天抗逆转录病毒治疗后出现霜支血管炎,左眼房水的 CMV DNA 检测阳性,诊断为继发于 CMV 感染相关的暴露性免疫重建炎症综合征 (IRIS) ,房水中白细胞介素-6 和白细胞介素-8 水平的升高反映了眼内炎症的程度,表明霜支血管炎可能是 CMV 相关暴露性免疫重建炎症综合征的标志,根据 CMV DNA 载量和房水免疫学特征的变化,可以单独使用抗 CMV 药物或与类固醇联合治疗。Wons等研究发现HIV 患者如果不进行治疗,会导致由 CD4 阳性 T 淋巴细胞耗竭引起的进行性免疫缺陷,可导致系统性机会性感染的脆弱性,非感染性 HIV 視网膜病变表现为棉絮状斑点,免疫系统恢复后1/3受 CMV 影响的眼可能会出现免疫恢复性葡萄膜炎,Wons认为靶向抗病毒治疗和二次复发的预防可在免疫恢复之前预防视网膜炎及视力丧失。

Zuluaga Gómez等报道了一个足月出生的女婴患严重宫内发育迟缓,其母亲为 HIV 阴性,该患儿有双眼后极部、周围视网膜坏死区域相关的视网膜内出血,推测为CMV引起的ARN,其应用缬更昔洛韦治疗反应良好。Seo等报道了一例原发性免疫缺陷儿童,应用过继T 细胞治疗移植后耐药性CMVR,是一种可以选择的治疗手段。

可见CMVR多出现在白血病、干细胞移植或器官移植的患者、应用免疫抑制剂治疗、HIV感染,以及免疫缺陷的患者,治疗时应注意患者的免疫功能。

2.4风疹病毒感染

Kiziltoprak等报告一例15 岁与风疹病毒视网膜病变 (RR)合并脉络膜新生血管 (CNV) 女患者,主诉左眼视力下降,既往1 岁起听力下降和动脉导管未闭,最佳矫正视力右眼为 1.0,左眼为 0.05,双眼典型的视网膜椒盐样表现,左眼视网膜下白色病变和黄斑出血,给予左眼玻璃体腔注射阿柏西普治疗CNV。表明风疹病毒可引起双眼视网膜脉络膜病变,视力不受影响的眼也可存在眼底特征性改变。

2.5其他少见病毒感染

Dávila等报告三名女患者经历了基孔肯雅热(CHIKV)症状数周后出现视力下降,所有患者均有单侧视神经水肿和黄斑部渗出物,没有给予药物治疗,在 2 个月的随访中,所有患者 Snellen 视力至少恢复3行,并且视网膜下液和视盘水肿消退。Belenje等报告了一名患有登革出血热和颅内出血的婴儿,因血小板减少症导致 Terson 综合征,同时发生双眼玻璃体和内界下膜出血,还可能由于病毒对视网膜的直接作用而导致典型的病毒性脉络膜视网膜炎,行玻璃体手术后疗效满意。Rearigh等报道了一个年轻且健康的患者出现葡萄膜脑膜炎的神经侵袭性西尼罗河病毒(West Nile Virus, WNV)病例,WNV是一种通过蚊子传播的 RNA 黄病毒,临床表现从简单的症状(包括发烧、头痛和肌痛)到以脑膜脑炎、弛缓性麻痹和其他神经系统表现为特征的神经侵袭性疾病,多发生在老年人和免疫功能低下的个体中,并且通常在病程后期才发现眼部受累。Sundar等报道了两名发热后视网膜炎 (Retinitis after fever, PFR) 患者,其特征是后极部多处棉絮状病变,多在病毒和细菌感染后发现。Kawali等研究了2009年至2017年 119 名患者的 205 只眼,发病高峰是11 月至 3 月,发热的诊断不明确,基孔肯雅热 IgM、登革热 IgM 和 Weil-Felix 试验阳性的比例分别为 22.22%、15.38% 和 39.75%,Kawali等建议使用一个术语“流行性视网膜炎”表明其季节性变化,并将其与其他散发形式的视网膜炎区分开来,该病具有明显的表现,但其在 3-4 个月内消退且总体治疗结果令人满意。Mahendradas等报道PFR是一种由细菌或病毒引起的传染性或非传染性葡萄膜炎,主要见于热带国家,全身症状如关节痛、皮疹在发热期很常见,血清学调查、PCR及流行病学调查有助于识别病原体,病毒性PFR有基孔肯雅热、登革热、西尼罗河病毒和寨卡病毒等病因,没有特殊治疗方法,可应用类固醇治疗。

Soni等报告了两例严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2(SARS-CoV2)感染康复的患者发生ARN的情况,一例 5 岁儿童,患有广泛的外周坏死性视网膜炎,另一例 为 61 岁男性,双侧裂孔源性视网膜脱离伴视神经萎缩,两名患者玻璃体液 PCR 显示HSV阳性。Hosseini等报告了一名 37 岁的男患者,有SARS-CoV-2康复病史,双眼严重视力下降至指数 1 周,表现为双眼视网膜炎和全葡萄膜炎,用皮质类固醇治疗满意,Hosseini等建议在新冠病毒大流行期间新发葡萄膜炎和/或视网膜炎的患者中对 COVID-19 进行眼内液取样评估。Liu等报道了一名患有新型冠状病毒感染的老年女性,左眼视力为NLP,眼压51 mmHg,左眼的角膜内皮可见羊脂状KP,左眼视网膜动脉严重缺血,视网膜呈灰白色,闪光视觉诱发电位检查显示左眼P2 波幅与右眼相比适度降低,两周后患者泪液样本行COVID-19核酸检测仍呈阳性。这些患者的ARN视网膜炎和或全葡萄膜炎仅与HSV有关还是与HSV和SARS-CoV2共同作用有关尚需进一步证实。

Van等报道了一名前往巴厘岛的 45 岁澳大利亚旅行者感染日本脑炎病毒,该病毒是一种蚊媒黄病毒,在整个亚洲流行,大多数人类乙脑感染是无症状的或引起轻微的、非特异性发热性疾病,较少出现眼部表现,其脉络膜视网膜炎与其他黄病毒(包括西尼罗河病毒)合并感染有关,表明临床怀疑乙脑时进行详细眼部检查的重要性。

Chou等报道了一名患白血病的 10 岁男孩因左眼视力下降就诊,眼底检查显示视盘肿胀、视网膜炎、视网膜渗出和出血,PCR检测Epstein-Barr 病毒(EBV)阳性,但CMV、HSV和VZV检测阴性,行全身阿昔洛韦和玻璃体内注射更昔洛韦治疗,预后不佳。Chan等报道了一例 83 岁免疫功能正常的 Epstein-Barr 病毒感染的单侧ARN女患者,开始口服伐昔洛韦,一周后炎症恶化行玻璃体切除术,玻璃体液PCR仅显示 EBV 阳性,其他自身免疫性、感染性和血液学检查均为阴性,Chan等认为Epstein-Barr 病毒相关ARN 的特征似乎是所有周边四个象限和后极部暴发性视网膜炎(严重的融合性坏死性视网膜炎和闭塞性血管炎),基于阿昔洛韦的全身治疗后视力不佳,辅助玻璃体内注射膦甲酸钠、全身性类固醇和早期玻璃体切除术的益处均值得进一步研究。

Wang等报道了一名患者在与患病动物直接接触后出现病毒性脑炎和肺部感染并发双侧ARN,脑脊液和玻璃体液同时检测到伪狂犬病病毒 (PRV),静注阿昔洛韦和地塞米松改善脑炎症状,玻璃体切除术加硅油填充治疗视网膜脱离,提示伪狂犬病病毒可感染人类。

Özdemir等报道了一名 41 岁男性, 右眼视力突然下降7 天,表现为弥漫性出血性视网膜血管炎伴全葡萄膜炎,诊断为 ARN 并伴有视网膜中央血管阻塞,进行了前房穿刺术和玻璃体内更昔洛韦注射,静脉注射更昔洛韦,房水PCR证实人腺病毒(Human Adenovirus, HAdV)DNA 为病原体,抗病毒治疗后 5 天加用口服泼尼松龙治疗,静脉更昔洛韦治疗10天,继而口服缬更昔洛韦6个月,随访期间未发生复发或视網膜脱离,Özdemir认为已知导致急性眼球外部感染的 HAdV 也可能导致眼内炎症如ARN。

可见除了HSV、VZV、CMV、风疹病毒这些常见的病毒能引起病毒性视网膜炎之外,还有很多病毒均可导致ARN样视网膜病变,有待进一步地研究挖掘。

2.6多病毒感染

Thitiwichienlert等报道了免疫正常患者可发生CMV和HSV相关的神经视网膜炎。Cheraqpour等报告了一例多发性硬化患者,右眼有细微的弥漫性KP、前房和玻璃体有炎性细胞、眼压26 mmHg、视盘模糊伴出血斑、闭塞性血管炎和周边视网膜融合性坏死灶,玻璃体液PCR 检测到HSV(I 型和 II 型)以及VZV 共同感染。Moharana等报道了1例HIV感染男患者,玻璃体液PCR显示CMV和VZV阳性,表现为进行性外层视网膜坏死,每周玻璃体内注射更昔洛韦(2 mg/0.05 ml),每周5次更昔洛韦玻璃体腔注射(2 mg/0.05 ml),继而口服伐昔洛韦(1g,每日三次),随访三个月视网膜炎消退,遗留大面积视网膜萎缩灶。因此多病毒感染时应选择各自对应的抗病毒药物进行组合治疗。

3.小结与展望

综上所述,引起病毒性视网膜炎的病原体数量非常多,相应地分为多种类型,治疗方面必须针对病毒类型进行精准的靶向治疗,才能达到良好的治疗效果。病毒性视网膜炎未来的治疗趋势是根据临床表现、结合实验室检测技术包括PCR和眼内液宏基因组检测等方法综合判断,精准施治,以实现个性化治疗的目的。

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