贝前列素钠联合ARB治疗糖尿病肾病的Meta分析

张馨心 杨 敏 白彝华 马 丽

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)作为糖尿病最主要的微血管并发症，也是导致终末期肾脏病的主要原因[1]。现阶段，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)因具有较好的降血压及肾脏保护作用，被广泛应用于DKD的治疗[2]。既往较多临床研究表明前列腺素E1制剂(前列地尔)与ARB联用能显著改善糖尿病肾病患者尿蛋白及肾功能，但前列地尔为静脉使用制剂，临床使用相对受限[3～5]。近年来多项研究关注前列环素(prostacyclin, PGI2)类似物贝前列素钠作为口服前列素类药物在治疗血管和肾脏疾病方面的临床应用[6，7]。目前通过检索数据库发现尚无贝前列素钠联合ARB治疗糖尿病肾病的系统评价文献，本研究以此为基础基于较大样本量分析二者联合治疗DKD的疗效及安全性，进一步为DKD的治疗提供临床依据。

资料与方法

1.文献检索：检索数据库及临床试验注册中心相关文献。包括中国知网(CNKI)、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)及中国生物医学文献数据库(CBM)；PubMed、Embase、The Cochrane Library、Ovid数据库。检索时间为建库至2020年9月3日。中文检索词包括：“糖尿病肾病”、“糖尿病性肾脏疾病”、“糖尿病性肾小球硬化症”、“肾小球硬化症”、“贝前列素”、“贝前列素钠”、“前列环素类似物”、“血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂”、“沙坦”等，英文检索词包括：“diabetic nephropathies”、“diabetic kidney disease”、“Kimmelstiel-Wilson syndrome”、“diabetic glomerulosclerosis”、“beraprost”、“beraprost sodium”等，结合计算机及人工检索。

2.文献纳入标准：(1)研究类型：随机对照实验。(2)研究对象：符合美国糖尿病协会或世界卫生组织糖尿病诊断标准，且尿白蛋白排泄率(UAER)超过20μg/min或尿微量白蛋白/肌酐(ACR)超过30mg/g以及经临床确诊的DKD患者。(3)干预措施：基于常规降糖治疗等基础治疗的前提下，对照组患者联合ARB治疗；实验组患者在对照组基础上联合贝前列素钠片口服(40微克/次，1～3次/天)。(4)结局指标：24hUAER、尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、血清胱抑素、尿β2微球蛋白水平、不良反应。

3.文献排除标准：①非随机对照试验设计；②重复文献、综述；③动物实验；④数据不完整、干预措施或评价结局指标不一致的文献。

4.文献质量评价：两位研究者分别依据检索策略独立检索文献提取资料，按照Cochrane风险偏倚评估工具联合改良Jadad量表进行文献质量评价[8，9]。评价过程若产生分歧，由另外两位研究者协助判断。包括随机分配方法的选取、是否执行分配隐藏与盲法、撤出与退出、结果数据完整性、选择性报告及其他偏倚。改良Jadad量表总分7分，低质量研究分值≤3分，高质量研究分值≥4分。

结 果

1.原始文献一般情况与质量评价：共检索得到105篇符合标准的原始文献(中文55篇，英文50篇)。剔除重复文献59篇，进一步阅读文题及摘要初筛后得到26篇，经全文阅读最终确定纳入15篇RCT研究用于Meta分析，文献筛选流程详见图1[10～24]。其中高质量文献7篇、低质量文献8篇。各项原始研究实验组跟对照组间基线数据资料比较差异均无统计学意义。原始研究一般情况详见表1，文献质量评价详见表2。

表1 纳入原始研究一般情况

表2 纳入研究质量评价

图1 文献筛选流程图

2.24hUAER水平：纳入5篇文献共454例患者[13，16，18，22，23]。各研究之间存在异质性(I2=90%，P=0.000)，进行敏感度分析考察异质性来源可能与病程、ARB药物、疗程有关，以病程是否>8年、不同ARB药物及疗程是否超过2个月进行亚组分析，结果显示以上因素对整体效应量无显著影响(P>0.05)，采用随机效应模型分析。实验组较对照组更能显著降低24hUAER，差异有统计学意义(MD=-30.74，95% CI：-43.03～-18.44，P=0.000)，详见图2。

图2 贝前列素钠联合ARB对24h UAER的影响

3.尿微量白蛋白水平：纳入5篇文献共388例患者[12，14，16，20，22]。各研究之间存在异质性(I2=97%，P=0.000)，进行敏感度分析及亚组分析后结果显示年龄及疗程均对整体效应量均无显著影响(P>0.05)，采用随机效应模型分析结果表明实验组较对照组更能显著降低尿微量白蛋白，差异有统计学意义(MD=-15.21，95% CI：-22.76～-7.65，P=0.000)，详见图3。

图3 贝前列素钠联合ARB对尿微量白蛋白的影响

4.血肌酐水平：纳入11篇文献共953例患者[11，13～15，17～20，22～24]。采用随机效应模型分析，结果表明实验组较对照组更能有效降低血肌酐水平，差异有统计学意义(MD=-10.12，95% CI：-13.05～-7.18，P=0.03，P=0.000)。根据敏感度分析及以平均年龄、病程、ARB药物、疗程等为自变量，以效应量为因变量进行分析，提示除病程≥8年显著影响效应量(P=0.025)外，其余因素对合并效应量均无显著影响。故按病程进行亚组分析，各亚组之间异质性明显采用随机效应模型，结果表明病程≥8年的患者(MD=-13.68，95% CI：-17.02～-10.35，P=0.000)相对于病程<8年患者(MD=-6.30，95% CI：-9.44～-3.16，P=0.000)两药联合治疗降血肌酐效果更为明显，提示实验组和对照组在降低血肌酐之间比较，差异有统计学意义(MD=-9.36，95% CI：-12.33～-6.39，P=0.002)，且联合治疗对于病程较长患者降低血肌酐效果更为显著，详见图4。

图4 贝前列素钠联合ARB对血肌酐的影响

5.其他指标：(1)尿素氮：共纳入9项研究中的825例患者[11～13，15，17～19，23，24]。采用随机效应模型分析，结果表明实验组较对照组更能降低尿素氮，差异有统计学意义(MD=-0.89，95% CI：-1.34～-0.44，P=0.000)。(2)血清胱抑素C：共纳入5项研究中的344例患者[11，12，20，22，24]。采用随机效应模型分析，结果表明实验组较对照组更能降低血清胱抑素C水平，差异有统计学意义(MD=-0.32，95% CI：-0.62～-0.03，P=0.03)。(3)β2微球蛋白：共纳入3项研究共计220例患者[6，10，14]。采用随机效应模型进行Meta分析，结果表明两组在降低β2微球蛋白效能之间比较，差异无统计学意义(MD=0.01，95% CI：-0.36～0.37，P=0.98)。

6.不良反应：纳入10篇文献共885例患者[4～6，8～10，13，15～17]。各研究间同质性较好(I2=12%，P=0.34)，使用固定效应模型分析，结果提示在不良反应方面两组间比较，差异无统计学意义(RR=0.74，95% CI：0.40～1.35，P=0.33)。

7.发表偏倚：对血肌酐、尿素氮、不良反应发生率绘制漏斗图未见明显不对称，行Begg′s及Egger′s检验P均>0.05，考虑存在发表偏倚可能性较小。

讨 论

PGI2属于前列腺素家族，主要由内皮细胞及平滑肌细胞生成，具有较强的舒张血管及抗血小板聚集作用[25]。贝前列素钠是一种结构非常稳定的PGI2类似物，存在半衰期较长、口服给药方式便于临床应用等优势[26]。既往动物试验及临床研究表明贝前列素可能通过以下机制实现肾脏保护作用：①扩张肾血管增加肾血流量、减轻血管紧张素Ⅱ对出球小动脉的收缩作用减轻糖尿病肾脏高灌注状态[27]；②对血栓烷A2(TXA2)/PGI2稳态的维持起重要作用，能抗血小板聚集、抑制微血栓产生等[25]；③通过与细胞膜表面G蛋白偶联受体(IP受体)结合，使胞内环磷酸腺苷(cAMP)升高进而激活蛋白激酶A(PKA)，经IP-cAMP/PKA通路抑制糖尿病高糖状态诱导的转化生长因子-β1/Smad3蛋白途径，减少肾脏系膜外基质过度沉积，减轻肾脏纤维化[28]；④通过抑制活性氧簇的生成减轻肾脏氧化应激[29]。目前研究表明，DKD患者肾小球血流动力学改变(如高灌注、高滤过)、氧化应激、纤维化、微炎症状态等均为DKD发生、发展的重要因素[30]。

本研究通过Meta分析的方法对贝前列素钠联合ARB治疗DKD，分别从UAER、尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、β2微球蛋白、血清胱抑素C等方面进行了疗效评估，Meta分析结果表明联合治疗组患者在降低尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮、血清胱抑素C水平方面均优于单用ARB治疗组,提示贝前列素钠联合ARB治疗能显著减轻DKD患者尿蛋白及改善患者肾功能，且血肌酐水平的Meta分析表明，联合治疗对于糖尿病长病程(≥8年)的DKD患者仍有较好的降肌酐效果，表明联合治疗在降低血肌酐水平方面即使对非早期糖尿病患者仍有较好获益。安全性评估方面两组的不良反应发生率合并效应量比较，差异无统计学意义(P=0.33)，且各报道均无严重不良反应的发生，多为轻微头痛、胃肠道症状等，提示在ARB治疗基础上加用贝前列素钠不会显著增加不良反应。

本研究纳入的原始文献多为国内小样本RCT研究，国外更多为贝前列素与安慰剂的RCT研究。最新的纳入885例患者的亚洲多中心CASSIOPEIR(口服PGI2衍生物对亚洲慢性肾衰竭改善作用)研究表明虽然贝前列素钠对CKD患者肾功能有改善作用且具有较好的安全性，但经6个月的随访后发现贝前列素钠肾脏复合终点事件(血肌酐翻倍、进展为ESRD等)的发生与安慰剂对照组比较，差异无统计学意义，而未能得出针对CKD的贝前列素钠治疗推荐剂量及疗程[6]。因此，再进一步增加全球多中心协作、延长随访时间得出较为推荐的剂量及疗程意见后，相信会有更多研究人员关注到贝前列素钠与ARB联用的临床价值。本研究存在纳入文献糖尿病分型、DKD分期、随机方法等研究实施措施描述不清、随访时间较短等不足。在进行各效应量合并过程中均呈现出较强的异质性，进行敏感度分析未发现异质性与患者年龄、病程、ARB药物及剂量、试验对比疗程等有显著相关性。部分指标因纳入文献数量较少未进一步行漏斗图分析，不能排外发表偏倚及其他偏倚因素对后期整体结果造成的影响。根据目前相关文献的系统分析发现贝前列素钠联合ARB治疗DKD有一定优势及较好的安全性，临床上可以尝试两药的联合使用。但鉴于本研究仍存在诸多不足，需要开展大样本量、高质量、多中心、进一步延长随访时间的RCT研究予以进一步验证。