2型糖尿病患者体内胰岛素样生长因子1与甲状腺结节的相关性研究

李小勤 崔 凡 钱增堃 朱文娟 茆 政 周敬敬

根据2017年国际糖尿病联合会(IDF)的数据，全球约4.25亿成年人患有糖尿病，随着现代超声设备分辨率的提高，糖尿病患者合并甲状腺结节越来越常见。据统计，T2DM患者的甲状腺结节合并患病率为60%，与非糖尿病患者比较，患有T2DM的患者发生甲状腺结节的可能性要高将近两倍[1]。在糖耐量异常状态下，尤其是在T2DM患者中，甲状腺结节患病率较高的相关机制尚不明确。本研究旨在探讨T2DM患者体内IGF-1与甲状腺结节的相关性研究，有利于确定用于改良2型糖尿病的治疗方法和甲状腺结节的二级预防，对今后评估和治疗T2DM合并甲状腺结节具有重要的临床应用价值。

对象与方法

1.研究对象：选取2019年7月～2020年7月于笔者医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者100例。纳入标准：①符合2014年美国糖尿病学会(ADA)提出的T2DM诊断标准；②甲状腺结节TI-RADS(thyroid imaging reporting and data system)参照Na等[2]提出的分级诊断标准。排除标准：①诊断患有1型糖尿病或患有T2DM的急性并发症；②怀孕或哺乳期妇女的受试者；③患有甲状腺疾病史，服用药物影响葡萄糖代谢和甲状腺功能；④诊断为血液系统、免疫系统疾病或严重感染性疾病；⑤确诊为恶性肿瘤患者。本研究经笔者医院医学伦理学委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

2.方法：两组研究对象患者入院时均测量身高、体重、腰围，并计算体重指数[body mass index，BMI，BMI=体重(kg)/身高(m)2]，禁食12h以上，均于次日早晨肘静脉采集静脉血5ml，放置30min后，以3000r/min转速离心10min分离血清待检测总甘油三酯(TG)、FPG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，同时用二甲苯存储24h尿液，测量尿总量并检测尿微量白蛋白，计算24h尿微量白蛋白(MA)，以上生化项目检测均采用西门子生化流水线分析仪，试剂采用北京利德曼生化股份有限公司，其中MA通过免疫比浊法，UA采用尿酸酶法，HDL-C采用直接-选择抑制法，TG采用GPO-PAP法，FPG利用己糖激酶法；同时采用西门子ADVIA Centaur XP全自动分析仪通过化学发光法检测TSH、FT4、FT3、FINS、空腹C肽5项指标，IGF-1和IGFBP-3采用西门子IMM2000通过化学发光法检测，HbA1c利用离子交换高效液相色谱法(HPLC)分析。本研究使用2型糖尿病稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5。

结 果

1.两组患者基本指标比较：单纯T2DM组与观察组比较，患者年龄、BMI、IGFBP-3、HbA1c、FT3、FT4、CHOL、TG、空腹C肽、LDL-C、HDL-C，差异均无统计学意义(P均>0.05)；观察组患者FINS、HOMA-IR、FPG、TSH、IGF-1水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，观察组患者MA、UA水平低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)，详见表1。

表1 对照组与观察组患者一般资料比较

2.IGF-1 与各指标的Pearson相关性分析：血清IGF-1水平与空腹C肽、HbA1c、FT3、FT4、MA、HDL-C、LDL-C水平均无线性相关(P>0.05)；IGF-1 与年龄、BMI均呈负相关(r值分别为-0.481、-0.103)，与FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG 均 呈 正 相 关(r值分别为0.068、0.697、0.553、0.069、0.083、0.537、0.307、0.358，P<0.05，表2)。

表2 IGF-1与相关项目的相关性分析

3.T2DM 合并甲状腺结节的影响因素的非条件二分类Logistic回归分析：以 T2DM 是否合并甲状腺结节(赋值：是=1，否=0)为因变量，以性别(赋值：男性=1，女性=2)、年龄、BMI、IGF-1、FINS、IGFBP-3、HOMA-IR、TSH、空腹GLU、UA、CHOL、TG为自变量，进行非条件二分类Logistic回归分析，HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是 T2DM 合并甲状腺结节的影响因素(P<0.05，表3)。

表3 T2DM合并甲状腺结节的影响因素的非条件二分类Logistic回归分析

讨 论

糖尿病和甲状腺疾病是内分泌系统中两种最常见的病理状态，常高频率共存。甲状腺结节是最常见的甲状腺良性疾病之一，影响甲状腺肿和结节形成的病因是多方面的。Duntas等[3]研究发现，甲状腺激素与胰岛素抵抗(IR)呈正相关。Zhang等[4]研究显示，在IR患者中观察到甲状腺结节增大，IR与甲状腺形态变化密切相关。这些发现提出了一个问题，即IR引起的T2DM是否会影响甲状腺结节的形成。有相关实验表明糖尿病前期和糖尿病患者的甲状腺肿大和甲状腺结节形成的风险增加，但是T2DM与甲状腺结节之间直接和间接作用机制很复杂，所以至今其相互作用机制仍不明确[5]。

本研究结果显示，与单纯的T2DM患者比较，T2DM合并甲状腺结节患者具有较高的IGF-1、FINS、TSH、HOMA-IR、空腹GLU水平，说明这些指标可能与T2DM中甲状腺结节的形成有关。有研究显示，胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致甲状腺组织增生，结节性甲状腺疾病的发生率增加，甲状腺肿大[6，7]。Ayturk等[8]研究发现，高胰岛素血症和晚期糖基化终产物可能与甲状腺结节的发病有关，IR可能是T2DM和甲状腺结节之间的主要联系。研究表明，IR和甲状腺肿与甲状腺结节之间关系密切。作为IR的最终结果，T2DM是甲状腺结节致病过程中的关键因素。另一方面，血清胰岛素水平升高会导致IGF-1水平升高。Blancquaert等[9]研究表明，胰岛素和IGF-1可以诱导甲状腺增殖。胰岛素/IGF-1信号通路调节甲状腺基因表达的调节，可能是甲状腺细胞增殖和分化的主要因素[10]。TSH是甲状腺细胞生长和分化的重要调节剂[11]。Peters等[12]研究发现，T2DM患者的TSH水平高于非糖尿病患者，血清TSH与高糖血症和胰岛素抵抗呈正相关，这与本研究发现相似，可能是TSH直接影响代谢参数并在肝葡萄糖代谢中起着重要作用，对体内和体外的肝葡萄糖产生具有刺激作用。

本研究结果发现，IGF-1与FINS、HOMA-IR、TSH、FPG、UA、CHOL、TG均呈正相关，说明IGF-1与高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖症、血脂紊乱等胰岛素抵抗综合征密切相关。Kimura等[13]研究也证实了IGF-1与胰岛素或TSH协同刺激多种培养的甲状腺细胞系的细胞周期进程和增殖。甲状腺细胞周期的进展取决于TSH和胰岛素/IGF-1的联合活性，所有这些都起着促有丝分裂因子的作用[14]。

IGF-1是甲状腺生长因子，Kan 等[15]研究表明，肢端肥大症患者的IGF-1水平与甲状腺体积(TV)之间呈相关性，IGF-1可能导致肢端肥大症患者的甲状腺结节体积增加。此外，相关研究证实，与正常人比较，不同的组织学类型的甲状腺癌中，IGF-1和IGF-BP3水平呈更高的趋势[16]。Inoue等[17]和Blanc等[18]研究表明，胰岛素和(或)空腹葡萄糖增加可能会通过影响细胞能量代谢而导致甲状腺细胞增殖，这可能导致T2DM的甲状腺结节形成和甲状腺组织生长。另外，在啮齿动物中的研究表明，高葡萄糖水平会增强甲状腺氧化应激酶，这种酶与细胞增殖速率升高有关[19]。总之，较高的循环葡萄糖水平、升高的胰岛素/IGF-1水平和升高的TSH水平可能都与T2DM中甲状腺结节的形成有关，这与本研究结果HOMA-IR、IGF-1、FINS、TSH、FPG是T2DM 合并甲状腺结节的影响因素存在一致性。

在正常生理条件下，IGF-1是人体多种细胞生长促进因子，2型糖尿病患者体内的IGF-1含量高，在其作用下甲状腺细胞显示呈增长趋势，导致甲状腺结节的发生率更高。并且胰岛素和胰岛素样生长因子1具有同源性，两者均可激活甲状腺细胞上的IGF-1受体[20]。Vella 等[21]研究显示，高水平的胰岛素和胰岛素样生长因子1同时作用于甲状腺，不但刺激甲状腺细胞生长，而且会导致甲状腺结节癌变。

综上所述，T2DM中甲状腺结节的患病主要因素可能是胰岛素抵抗，IR的发生会导致IGF-1相应的上升，间接导致多项参考指标相应的改变，因此在临床实践中，T2DM的治疗应同时考虑改善IR，IR的改善可能减慢甲状腺结节的生长或减少甲状腺结节的体积大小。总之，在治疗T2DM时应优先考虑IR，以预防甲状腺肿和甲状腺结节的形成。一方面，抗糖尿病的治疗可能会影响甲状腺功能，而另一方面抗甲状腺药物也可能会使血糖控制恶化，因此，在临床实践中应该综合考虑调整药物剂量。Kalra等[22]研究指出，2型糖尿病患者应该定期进行甲状腺疾病临床和生化筛查，建议这些筛查作为T2DM常规治疗的一部分，以防止T2DM患者发展为甲状腺结节等。因本研究患者样本量较少和住院时间的限制，本次T2DM受试者大部分为门诊诊断血糖较高和血糖控制不佳后入院治疗的T2DM患者，且住院后次日立即采集的标本，因此可能存在一些不足和统计学偏差，代表性有限，所以今后笔者将扩大样本量及开展治疗前后的对比研究，同时增加体外基础实验研究，从而进一步探讨T2DM中甲状腺结节的相关分子机制。