葛根芩连汤加味联合低FODMAP饮食对溃疡性结肠炎患者的疗效影响

陈 燕 章小艳 黄益倩 童晓清 郑培奋 汪 涛 束 龙

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性特发性结直肠炎症性疾病，好发于青壮年，其在全球范围的发生率和病死率均呈持续性增高的趋势[1]。近20年来，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，UC在我国发生率也呈明显上升趋势[2]。由于UC病程迁延易复发，发生结直肠癌的风险显著高于一般人群，严重危害患者身体健康，影响其生活和生存质量[3]。研究发现，低可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇(fermentable oligo-, di-, mono-saccharides, and polyols, FODMAPs)饮食可改善UC患者的腹痛、腹泻、排便习惯改变等胃肠功能紊乱症状[4]。此外，多项国外的随机对照试验研究也证实，低FODMAP饮食与正常饮食组比较，能显著改善UC患者腹痛、腹胀等症状[5]。UC属于中医学的“痢疾”、“肠癖”、“泄泻”、“便血”、“脏毒”等范畴，多因感受疫毒、湿热之邪所致[6]。葛根芩连汤出自《伤寒论》，具有清热解毒、凉血止痢之功效，被用来治疗湿热所致的腹泻和痢疾[7]。然而，葛根芩连汤联合低FODMAP饮食在国内UC的临床治疗未见相关文献报道。为此，本研究选取笔者医院消化内科就诊的轻中度UC患者为研究对象，旨在探讨葛根芩连汤联合低FODMAP饮食对轻中度UC患者的疗效影响。

对象与方法

1.对象：将2018年10月～2020年7月来笔者医院消化内科就诊的轻中度活动性UC患者为研究对象。纳入标准：①符合2018年中华医学会消化病学分会制定的UC诊断标准，疾病活动性的严重程度参照改良Truelove和Witts疾病严重程度分型标准[8]；②年龄≥18岁；③Mayo评分≤10分；④可自行进行饮食控制；⑤愿意参与研究并签署知情同意书。排除标准：①不符合诊断或纳入标准；②重度UC患者；③合并有心血管、肝脏、肾脏和造血系统等严重性原发性疾病；④妊娠及哺乳期、精神异常患者；⑤对5-ASA及其衍生物等药物过敏；⑥正在参加其他药物临床研究者或近1个月内有使用激素、抗生素、免疫抑制剂或益生菌治疗者；⑦不能配合控制饮食者；⑧不愿意参与研究或签署知情同意书。最终符合纳入、排除标准的轻中度活动性UC患者共97例，患者年龄18～68岁，平均年龄为47.15±14.81岁，患者病程1～15年，平均病程为8.4±3.0年。本研究方案通过浙江医院医学伦理学委员会审核批准，审查批件号：2020临审第(50K)号，所有入组患者均签署了知情同意书。

2.分组：将入组的轻中度UC患者按照数字表法随机分为3组，A组为辨证使用葛根芩连汤+低FODMAP饮食+美沙拉嗪30例,B组为低FODMAP饮食+美沙拉嗪35例,C组为常规治疗组(普通饮食+美沙拉嗪)32例。辨证的临床表现符合寒热错杂者，证见泻下黏液脓血便或稀烂便，排便不尽感或里急后重，腹胀腹痛，或伴发热，或心烦，胃纳欠佳，脘腹喜温喜按，舌淡红苔黄腻或白腻，脉滑数，或滑数而无力。

3.UC症状基线评估(0周)：排便习惯评估包括排便次数、粪便性状。症状严重程度评估包括24h内最严重的腹痛及腹部不适(采用视觉模拟评分法)。UC活动性评估参照改良的Mayo评分系统，包括大便次数、便血、内镜评估和医师整体评价。

4.治疗方法：临床治疗6周，随访6周，观察每周UC患者症状变化。在治疗期内根据分组情况给予不同的干预措施。A、B两组由经过培训的营养师对患者进行饮食指导，提供需要规避的食物清单及制定每天食谱，其中A组受试者增加服用葛根芩连汤1剂/日(基本处方为葛根15g，黄芩9g，黄连3g，甘草6g，干姜6g，木香6g，白术12g，白芍15g)。UC以腹泻、黏液脓血便、腹痛、里急后重为主要表现，急性发作可有发热恶寒等表现，病程缠绵，易反复发作。呈脾虚与湿热夹杂的证候，故以葛根芩连汤，清湿热而升清，佐白术干姜以健脾燥湿，白芍缓解止痛、和血，木香行气而除后重，又干姜与黄芩黄连配伍，辛开苦降以消痞结；干姜辛温，制约芩连之苦寒，以防寒凉伤脾。C组为常规治疗组，包括经验性的饮食指导及药物治疗。给予美沙拉嗪缓释颗粒(法国爱的发制药公司，进口药品注册证号H2010006，规格：0.5克/包)，用量为：急性发作期1.0克/次，每日4次；缓解期 0.5克/次，每日3次，持续6周。随访期间A、B组放开饮食控制，C组继续给予常规药物治疗。

5.体格检查：身高和体重的测量：由受过培训的护士利用通过校准的身高体重测量仪进行测量，测量前让被测量者脱去厚外套和鞋子，结果分别精确到0.1cm和0.1kg。根据测量结果，计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2。

6.实验室测量：受试者空腹12h后，由经过培训的专职护士抽取外周静脉血，送至笔者医院检验科，检测肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C反应蛋白、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PAL)、血红蛋白(Hb)等指标。所用仪器为日立全自动生化分析仪(Hitachi 7120，日本株式会社日立制作所)。

结 果

1.基本情况：本研究对象共纳入97例轻中度活动性UC患者，其中A组男性13例，女性17例，患者年龄26～67岁，平均年龄为47.57±8.94岁。B组男性16例，女性19例，患者年龄31～64岁，平均年龄为48.60±10.51岁。C组男性18例，女性14例，患者年龄18～68岁，平均年龄为45.28±10.16岁。3组患者的基本情况和UC症状基线评估资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 3组患者基本情况及UC症状基线评分比较

2.3组患者治疗前后Mayo评分比较：经过临床治疗后，3组患者的Mayo评分较治疗前均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。其中A、B组患者的Mayo评分要明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 3组患者治疗前后Mayo评分比较

3.3组患者治疗前后炎性细胞因子水平比较：经过临床治疗后，3组患者TNF-α、C反应蛋白水平较治疗前均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后A组患者TNF-α和C反应蛋白水平明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后B组患者TNF-α水平明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 3组患者治疗前后炎性细胞因子水平比较

4.3组患者营养指标的比较：治疗前，3组患者ALB和Hb比较差异无统计学意义(P>0.05)。经临床治疗后，3组患者营养指标较治疗前均未发生明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 3组患者治疗前后营养指标比较

5.临床治疗效果的比较：3组患者经临床治疗后，身体状况较治疗前均明显好转，其中对照组(C组)总有效率为78.1%，A组(葛根芩连汤+低FODMAP饮食+美沙拉嗪)总有效率为93.3%，B组(低FODMAP饮食+美沙拉嗪)总有效率为91.4%，A、B两组总有效率明显高于C组，差异有统计学意义(χ2=7.025,P=0.030)，详见表5。

表5 3组患者临床治疗效果的比较

讨 论

UC是一种确切病因尚未明确的慢性非特异性炎性疾病，主要累及结肠黏膜，常以腹泻、黏液脓血便为主要症状，易反复发作，需长期维持治疗。UC患者疾病迁延反复容易引起多种并发症，UC相关性结直肠癌是其最严重的并发症之一，约占结直肠癌的1%～2%[9]。目前，临床治疗轻中度活动期UC的主要治疗药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，缓解率相对较低，仅起到维持治疗的作用，且复发率高[10]。近年来，肠道菌群与UC癌变之间的密切关系也越来越引起人们的重视。大量研究认为，肠道菌群、肠黏膜屏障与UC的发病和进展之间存在密切关系[11]。因此，寻找一种高效治疗UC具有重要的临床意义。

UC常规治疗的临床效果不太理想，本研究在其临床治疗基础上，分别加用低FODMAP饮食和葛根芩连汤，并根据患者的实际情况，适当加减药味，辨证治疗UC。本研究结果显示，与对照组比较，采用低FODMAP联合美沙拉嗪的治疗方式可以明显降低UC患者的炎性水平，有效改善轻中度活动性UC患者的临床症状，这与相关文献报道相一致[4, 12]。FODMAP是指可发酵的短链碳水化合物，主要包括可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇。该饮食到达远端小肠和近端结肠后，被肠道微生物酵解生成气体(氢气、甲烷、二氧化碳)，从而导致患者腹痛、腹胀。此外，FODMAP类食物还可以导致肠道通透性增加，进而诱发或加剧肠道炎性反应[13]。Zhan等[14]在Meta分析中表明，低FODMAP饮食有益于减轻缓解期IBD患者的腹泻、腹胀、腹痛、恶心等胃肠道症状。当前，低FODMAP饮食对UC的确切机制尚未明确，一般认为可能是通过下列机制诱发胃肠功能紊乱症状：低FODMAP饮食可以减少肠腔内液体分泌和结肠发酵产气，从而改善胃肠道症状；低FODMAP饮食可以减少肠道代谢物，如短链脂肪酸(乙酸、丙酸、正丁酸)和组胺的生成，从而减轻内脏的高敏感度。既往研究证实，内脏高敏感度与UC症状的发生密切相关[15]。

研究发现，辨证使用葛根芩连汤联合低FODMAP饮食明显降低UC患者血清中炎性细胞因子(TNF-α、C反应蛋白)水平。这一结果与张理顺等[7]和崔茜等[16]的研究报道相一致。此外，本研究结果也显示，辨证使用葛根芩连汤联合低FODMAP饮食及美沙拉嗪组患者在炎性细胞因子水平明显低于B组(低FODMAP饮食+美沙拉嗪)，而在临床治疗的总有效率却高于B组(93.3% vs 91.4%)。中医学一般认为，UC的发病机制主要是由湿邪入侵导致肠腑气血失调，血液瘀滞，导致肠络受损，进而诱发该病的发生[7]。本研究小组中医师认为治疗应以益气健脾，清热祛湿为主，佐以理气调滞，收涩止泻。而本研究采用的葛根芩连汤，始载于张仲景《伤寒论》，其基本处方是由葛根、黄连、黄芩、甘草4味药组成，方中葛根升津润燥，除内热；黄芩、黄连苦寒燥湿泄热；甘草甘缓和中。诸药合用，具有清热解毒、凉血止痢之功效，被用来治疗湿热所致的腹泻和痢疾[6]。

综上所述，在常规治疗的基础上，辨证使用葛根芩连汤联合低FODMAP饮食可以有效改善轻中度活动性UC患者的临床症状，提高临床治疗效果，具有广泛的临床推广意义。然而，考虑本研究仅在单一研究中心开展，且样本量小。因此，还需开展大样本量、多中心的随机对照试验进行验证。