Ⅲ～Ⅳ期口腔癌患者术后复发的危险因素及复发患者的预后分析

张泽君 南欣荣 闫星泉

口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)患者的预后受到众多因素影响，尽管世界范围内对口腔癌的诊治水平已有较大提高，但OSCC患者的预后状况却未有显著改善，肿瘤复发仍是导致患者死亡的重要原因[1，2]。OSCC患者术后可有较高的复发率，部分晚期、高风险的患者复发后经挽救性手术治疗的5年总生存率低于10.0%[2～4]。本研究显示临床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者通常病情较重，术后复发率较高且预后不佳。因此，研究影响这些患者术后复发的危险因素，了解复发患者的预后状况对提高中晚期OSCC患者的个体化管理水平有重要意义。本研究通过回顾性研究分析影响Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发的危险因素以及复发患者的预后状况，以期为临床提供参考。

对象与方法

1.研究对象：收集2012年1月～2018年6月山西医科大学第一医院口腔颌面外科诊治的389例OSCC患者的病历资料。纳入标准：①原发肿瘤在口腔(不包括唇和口咽)，经病理检查确诊为鳞状细胞癌；②临床Ⅲ～Ⅳ期的患者；③接受以根治性手术为主、术后放化疗为辅的综合性治疗；④临床资料和随访资料完整。排除标准：①既往有严重基础疾病者；②有其他恶性肿瘤病史者；③围术期死亡者；④接受新辅助化疗者。依据上述标准最终纳入230例进行研究。

2.研究方法：收集复发患者和未复发患者的性别、年龄、pT分期、pN分期、病理分化、淋巴结比率、淋巴结外扩展、淋巴血管受侵和神经侵犯等临床病理资料，应用统计学方法分析影响OSCC患者复发的危险因素和复发患者的预后。

3.复发标准：本研究将复发定义为患者在接受第1次规范手术治疗后，至少4周以后在原位或颈部或原位+颈部或远处的区域出现相同组织学来源的恶性肿瘤，原位(局部)复发、颈部转移者通过体格检查、辅助检查(增强CT/MRI)和病理学检查共同确诊(局部非常晚期无手术机会者由体格检查和辅助检查确诊)，远处转移者通过病史、临床体征并结合PET/CT确诊。依据上述标准共有106例患者确诊复发。

4.TNM分期标准：依据2017年第8版美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)口腔癌TNM分期标准并结合患者既往病理资料对所有患者进行分期。

5.治疗方法：依据患者就诊当年最新版美国国立综合癌症网口腔癌诊治指南并结合笔者所在科室的治疗经验，230例OSCC患者均接受了以根治性手术为主、术后放化疗为辅的治疗方案。手术方案包括颌面颈联合根治以及颌面颈联合根治+同期带蒂或游离皮瓣修复重建等方法，术后放化疗者转入笔者医院放射治疗科继续治疗。106例术后复发的患者有82例(77.36%)接受了挽救性手术治疗，其余患者由于肿瘤侵犯颈内动脉或远处转移等原因无法手术，有15例(14.15%)接受了姑息性的放化疗治疗，9例(8.49%)无治疗意图而放弃治疗。

6.随访时间和方法：本研究随访截止到2020年6月，随访时间24～102个月,中位随访时间为56个月。随访方式以电话、信件预约后患者门诊复查，记录体格检查和辅助检查结果，除27例失访外其余患者均随访到明确的结局。

7.统计学方法：采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料用例(百分率)[n(%)]表示。应用单因素和多因素Logistic回归分析探讨影响患者术后复发的危险因素，应用Kaplan-Meier法、Log-Rank检验和COX风险比例回归模型对复发患者进行生存分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者的复发状况分析：230例患者中有106例确诊复发,总复发率为45.3%。其中原位复发45例(42.45%)，颈部转移36例(33.96%)，同时出现原位复发和颈部转移18例(16.98%)，远处转移7例(6.61%)。

2.影响患者复发的单因素分析:单因素Logistic回归分析显示，pN分期、病理分化、淋巴结比率和神经侵犯等因素在复发组和未复发组中的人数所占比例显示,差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

3.影响患者复发的多因素分析：多因素Logistic回归分析显示，淋巴结比率和神经侵犯等因素在模型中的差异均有统计学意义[OR(95%CI)分别为3.012(1.113～8.148)和0.346(0.138～0.866)，P<0.05]，详见表2。

表2 影响Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发的因素分析(多因素分析)

4.复发患者的预后分析:复发患者1年、3年和5年总生存率分别为85.8%、39.6%和21.9%；复发和未复发患者的3年、5年生存率显示出较大差异(3年生存率39.6% vs 92.8%，5年生存率21.9% vs 82.6%，P<0.05)，详见图1。单因素生存分析显示，pN分期和神经侵犯对复发患者的生存率产生影响，差异有统计学意义(P<0.05)；COX多因素生存分析显示，pN分期和神经侵犯在模型中的差异有统计学意义[HR(95%CI)分别为1.229(0.996～1.517)和0.490(0.266～0.901)，P<0.05]，详见表3。

图1 复发和未复发患者生存率的比较

表3 复发患者的预后分析(单因素和多因素生存分析)

讨 论

肿瘤复发仍是影响口腔鳞状细胞癌患者预后的主要原因，Tam等[2]研究显示，293例OSCC患者初次手术后有59例(20%)出现复发。研究显示，OSCC患者术后总复发率在21.0%～39.8%[3～7]。还有研究者报道OSCC患者术后局部复发率为16.0%～64.9%，颈部转移率为25.1%～41.4%[8～10]。研究显示，挽救性手术是治疗晚期OSCC患者的有效方案[11，12]。本研究中这些中晚期OSCC患者复发后尽可能地接受了挽救性手术治疗，结果仍显示出较低的远期生存率(5年OSR为21.9%)。而相关研究显示，OSCC患者复发后的5年生存率为31.8%～43.0%[2，4，8，9]。上述研究的对象多是临床Ⅰ～Ⅳ期的患者，由于各医疗机构对肿瘤的诊疗水平和个体化管理水平不同，OSCC患者术后复发率和复发后的生存率显示出较大差异。本研究观察了临床Ⅲ～Ⅳ期的OSCC患者，这些患者的术后复发率和复发后的生存率都较相关研究表现出不佳的水平，但这样的数据符合中晚期OSCC患者复发率高、预后不良的临床特征。

寻找并预测影响Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发的危险因素对提高患者的个体化管理水平、改善患者的预后状况有重要意义。本研究发现，pN分期、病理分化、淋巴结比率(lymph node ratio, LNR)和神经侵犯(perineural invasion,PNI)是影响Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发的危险因素(P<0.05)。同时LNR和PNI还是影响患者术后复发的独立危险因素(P<0.05)，LNR≥0.07的患者术后复发风险是LNR<0.07患者的3.012倍，而PNI阳性患者术后复发风险是阴性患者的0.346倍。研究显示，将0.07作为LNR的cut-off值可以很好地反映口腔癌患者的预后状况，因此LNR≥0.07在本研究中意味着患者颈部存在多个转移淋巴结[13]。笔者在临床观察到中晚期OSCC患者颈部存在多个阳性淋巴结时其术后复发率大大增加且预后不良，因此本研究认为该特征与pN分期比较是一个预测Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发更有力的因素。同时，笔者观察到PNI的出现是中晚期OSCC恶性程度较高的一个临床表现，相关研究亦显示LNR和PNI是影响OSCC患者术后复发的重要原因之一[10，14]。还有研究显示，手术切缘、饮酒、NS为差异无统计学意义，COX模型中的因素均满足PH假定检验(pT分期对肿瘤患者的预后有重要临床意义，遂将其强制纳入模型)pT分期、pN分期、分化程度、淋巴结外扩展、切除淋巴结数与阳性淋巴结数、新辅助化疗、淋巴血管受侵及横纹肌侵犯等因素均与OSCC患者术后复发密切相关(P<0.05)[3～5，9，14～17]。由于本研究为单中心、小样本量的研究，故在临床上不可忽视上述其他因素对OSCC患者术后复发的重要影响[1]。

由于Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者复发后的生存率较低，因此寻找并预测影响复发患者预后的危险因素同样有重要的临床意义。本研究显示，pN分期和PNI是影响复发患者预后的危险因素(P<0.05)。同时，pN分期和PNI还是影响复发患者预后的独立危险因素(P<0.05)，即复发患者的pN分期提高时其死亡风险增加1.229倍，PNI阳性患者的死亡风险较阴性患者增加0.490倍。Weckx等[13]对159例OSCC复发患者的生存分析研究显示，pT分期、pN分期、病理分级、淋巴结外扩展、淋巴结比率等因素均是影响复发患者预后的危险因素(P<0.05)，该研究同样包含了临床Ⅰ～Ⅳ期的患者。与上述研究比较，本研究将研究对象限定为Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者，从而获得了不尽相同的研究结果。基于这样的统计学分析结果，本研究认为初次手术时pN分期越高、PNI阳性的患者复发后预后不良，对于这些患者应该采取更加积极、彻底的治疗方案以改善其预后。

本研究发现，PNI同时对Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发和复发患者的预后产生影响(P<0.05)。PNI是指肿瘤侵犯神经鞘3层结构中的任意1层或肿瘤包绕神经周围，且最少累积神经束周径的33%[18]。研究显示，神经侵犯是头颈鳞状细胞癌常见且隐蔽的扩散方式，并可对OSCC患者的转移、复发和预后造成重要影响，PNI阳性患者的手术治疗应追溯神经走行的路径扩大切除直至获得阴性切缘，并应接受颈淋巴清扫和术后辅助治疗[19，20]。林承重等[21]研究也显示PNI阳性舌癌患者的颈部转移率较高且预后较差。上述研究提示PNI对中晚期口腔癌患者的结局有重要影响，临床需重点关注。

综上所述，本研究有针对性地研究了影响中晚期OSCC患者术后复发的危险因素和复发患者的预后状况。本研究存在部分患者随访时间较短的缺陷，但这仍在一定程度上反映出Ⅲ～Ⅳ期OSCC患者术后复发率较高、生存率较低的特点。同时LNR和PNI是影响患者术后复发的不良特征，而pN分期和PNI与复发患者的预后密切相关。