超声联合血清HE4、D-二聚体检测对卵巢癌诊断价值

李梅芬，何燕莲，舒 婷

儋州市人民医院超声科，海南 儋州571799

卵巢癌是发病率最高的妇科恶性肿瘤之一，但由于疾病早期表现不明显，多数患者初次就诊时疾病已发展为晚期［1］。目前疾病的诊断多依靠影像学手段与血清肿瘤标志物水平进行判断。超声是盆腔疾病常见的影像学方法，超声在提示盆腔肿瘤中的灵敏度极高，但在描述肿瘤性质中的特异性较低，既往研究证实了超声诊断卵巢癌的特异性不高［2］。血清肿瘤标志物血清人附睾蛋白4（HE4）是一种表达在卵巢上皮性癌中的糖蛋白，在诊断卵巢癌中的特异度优于传统标志物癌抗原125（CA125），但其灵敏度不高［3］。D-二聚体（D-D）是反映机体凝血及纤溶系统状态的指标，有研究发现，血浆中D-D水平升高是患者卵巢癌患者预后不良的危险因素，提示D-D可能在诊断卵巢癌中也可能具有良好的应用价值［4］。但目前尚无超声联合血清HE4与D-D在诊断卵巢癌中的关于研究。基于以上背景，我院开展如下研究，探索超声联合血清HE4、D-D检测在诊断卵巢癌中的价值，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

收集我院2016年1月～2020年6月接收的70例卵巢占位患者及20例健康志愿者作为研究对象。卵巢占位患者纳入标准：卵巢占位患者均经病理检查证实占位性质；患者均行超声检查与血清HE4 及D-D 水平检测。卵巢占位患者排除标准：临床资料不全者；未获得确切病理检查结果者。健康志愿者纳入标准：同龄；女性；患者知情同意。健康志愿者排除标准：临床资料不全者及合并卵巢疾病及恶性肿瘤者。将卵巢占位患者按肿瘤良恶性分为卵巢癌组（恶性组，n=44）和卵巢良性病变组（良性组，n=26）。恶性组患者年龄29～61 岁（42.26±11.24岁），卵巢癌分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期14例，Ⅲ期13例，Ⅳ期6例；良性组患者年龄30～64岁（41.69±11.25岁）；健康对照组女性年龄22～63岁（41.15±12.06岁）。本研究经医院伦理委员会批准，所有参与者知情且同意。

1.2 方法

1.2.1 血清HE4及D-D水平检测 3组患者入组后，采集其空腹静脉血5 mL，3000 r/min离心10 min，分离上层血清，备用于血清HE4及D-D检测。HE4试剂盒（瑞典CanAg），D-D试剂盒（SIEMENS）。所有实验步骤均严格按照试剂盒相关要求进行。

1.2.2 超声检查 超声检查仪器为mindrayresona7、GE-8、philipsIU22型彩色多普勒超声诊断仪，经腹探头频率为2～4 MHz，经阴道探头频率5～9 MHz。经腹超声检查前，患者检查前饮用充足的水充盈膀胱，分别对盆腔内子宫及双侧卵巢各切面进行扫查，依次清晰显示子宫及双附件区有无腹水，腹膜、大网膜及其他脏器有无结节及转移灶。经阴道超声检查前排空膀胱，将腔内探头置入阴道内，观察卵巢状况，测量其长径及厚度，转动探头，观察盆腔内是否有肿瘤，并观察其位置、大小、形态等信息。彩色多普勒血流显像观察肿瘤血供，明确瘤体周边及内部血管形态，血流分布特点，测量阻力指数（RI）及搏动指数（PI）。

1.2.3 超声诊断标准 采用改良的Lerner评分系统对卵巢超声图像进行评分（表1）。各项得分相加得到Lerner总分，Lerner总积分≥4分诊断为恶性，＜4分为良性。

表1 Lerner评分标准Tab.1 Lerner score

1.3 观察指标

（1）比较恶性组、良性组及健康组间血清HE4及DD水平；（2）比较不同肿瘤分级的卵巢癌患者血清HE4及D-D水平；（3）绘制ROC曲线，分析血清HE4、D-D及HE4联合D-D在诊断卵巢癌中的价值；（4）以病理诊断为“金标准”，分析单独应用血清HE4、D-D及超声，及三者联合应用在诊断卵巢癌中的价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示；计数资料以率形式表示，行χ2检验，绘制ROC曲线，分析血清HE4与D-D在诊断卵巢癌中的价值，其曲线下面积（AUC）超过0.70～0.75，即可认为诊断试验价值加高，以病理检查结果作为金标准，采用McNemar检验，计算超声、血清HE4及D-D水平在诊断恶性卵巢肿瘤中的灵敏度、特异度及准确度，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血清HE4及D-D水平比较

对照组、良性组及恶性组间血清HE4及D-D水平均具有显著性差异（P＜0.05），其中恶性组及良性组血清HE4水平均显著高于对照组，且恶性组血清HE4水平显著高于良性组（P＜0.05），恶性组血清D-D水平显著高于良性组与对照组，而良性组与对照组间血清D-D水平差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 三组血清HE4及D-D水平比较Tab.2 Comparison of serum HE4 and D-D levels among three groups (Mean±SD)

2.2 恶性组不同分期患者血清HE4及D-D水平比较

随着肿瘤分期的上升，恶性组患者血清HE4及DD水平均呈依次上升趋势，组间差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 恶性组不同分期患者血清HE4及D-D水平比较Tab.3 Comparison of serum HE4 and D-D levels among patients in malignant group at different stages(Mean±SD)

2.3 血清HE4及D-D诊断卵巢癌的价值分析

当HE4 及D-D 分别取临界值97.12 pmol/L 与0.45 mg/L时，两物质在诊断卵巢癌中的效能最高，但两者联合可有效提高各物质单独诊断效能，其在诊断卵巢癌中的效能最高，AUC=0.933，95%CI：0.859～1.000，诊断灵敏度、特异度分别为93.2%和88.5%（表4、图1）。

2.4 良恶性卵巢癌超声评分判断

以病理检查结果作为“金标准”，比较发现，卵巢良性病变组超声评分低于恶性组（1.32±0.32 vs 4.49±1.13），差异有统计学意义（t=13.138，P＜0.05）。

2.5 不同性质卵巢癌声像图及血流特点

超声检查提示，良恶性卵巢病变成分、分隔、厚度RI及PI等征象差异均有统计学意义（P＜0.05，表5）。

2.6 超声诊断卵巢癌典型病例分析

患者49岁，经手术病理证实左侧卵巢粘液性囊腺癌，其手术前后超声检查图像展示（图2）。

2.7 超声、血清HE4及D-D在诊断卵巢癌中的价值研究

超声联合血清HE4及D-D诊断卵巢癌的敏感度、特异性及准确率最高（表6）。

3 讨论

经腹部超声能较为清楚地显示盆腔器官及卵巢占位病变，但其显示效果可能因患者腹部脂肪厚、腹内肠气等因素受到干扰［5-7］。经阴道超声将探头置入阴道内部，有效弥补腹部超声的不足，并提高图像分辨率，更易发现小型病灶，结合超声多普勒血流成像，进一步探查病灶内部血供情况，可有效提高超声诊断价值。卵巢良性病变在超声众多表现为形态规则、边界清楚、包膜完整的包块，呈实质性低回声，而恶性病灶多为浸润性生长，生长迅速，肿块形态不规则、包膜不完整，呈混合回声或强回声，且恶性肿瘤内部血管分布丰富，血流信号多［8-10］。以上特征为超声鉴别卵巢良恶性病变提供了可靠参考。但由于卵巢组织成分复杂，病理结构复杂，不同的病变可能产生相似的超声图像，且超声诊断受医生主观意识影响大，临床诊断依旧有较高的误诊率［11-12］。本文中，超声诊断恶性肿瘤的敏感度、特异性及准确度分别为73.08%、63.64%与67.14%。

表4 血清HE4及D-D诊断卵巢癌的价值分析Tab.4 Value of serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer

图1 血清HE4及D-D诊断卵巢癌的价值分析Fig.1 Value of serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer.

HE4是抑蛋白家族中的一员，正常卵巢上皮细胞不分泌该物质，而发生卵巢浆液性癌及卵巢内膜样癌时，卵巢上皮细胞将产生大量HE4，血清中HE4水平大幅度上升［12］。HE4 已成为目前卵巢癌的肿瘤标志物之一。有研究得出血清HE4单独应用在诊断卵巢癌中的特异度为92.86%，高于CA125［13］。本研究发现，血清HE4单独应用时，诊断卵巢肿块良恶性中的灵敏度、特异度及准确度分别为65.38%、81.82%、75.71%，HE4诊断效能与之前的研究有所不同，可能由研究对象个体差异及HE4检测方法不同所致。进一步绘制ROC曲线发现，当血清HE4超过97.12 pmol/L时，其在诊断卵巢癌中的AUC为0.829，95%CI为0.722～0.936。

D-D是纤维蛋白原讲解后的特异性产物，血清D-D含量异常升高常提示机体凝血与纤溶系统被激活，是血栓性疾病中常见的检测指标［14-16］。随着医学研究的不断进展，有学者发现，机体异常凝血状态将促进恶性肿瘤细胞迁移及侵袭，故血清D-D 水平在诊断恶性肿瘤中也具有一定的价值［17-18］。我院研究发现，与健康对照组及卵巢良性病变组患者相比，恶性病变组患者D-D水平异常升高，且随着肿瘤分级的升高，患者D-D水平呈现依次上升趋势，绘制ROC曲线发现，当D-D取临界值0.45 mg/L时，其在诊断卵巢恶性肿瘤中的价值最高，其AUC为0.821，95%CI为0.716～0.926）。苏媛媛等［19］研究结果显示，单独应用D-D在诊断卵巢癌中的敏感度及特异性分别为64.89%和79.76%，而血清CA125+HE4+D-D 在诊断卵巢癌中的敏感度及特异性分别为94.78%、75.91%，可见应用多种血清肿瘤标志物在诊断卵巢癌中的价值也有限。本研究发现，当超声联合血清HE4、D-D诊断卵巢恶性肿瘤中的敏感度、特异性及准确度分别为92.31%、93.18%、92.86%，提示超声+血清HE4+D-D在诊断卵巢癌中临床应用价值较高。

表5 不同性质卵巢癌声像图及血流特点Tab.5 Ultrasound signs and blood flow characteristics of benign and malignant ovarian cancer(n=70,Mean±SD)

图2 典型个例手术前后超声图像Fig.2 Ultrasound images of typical cases before and after operation.

表6 超声、血清HE4及D-D在诊断卵巢癌中的价值研究Tab.6 Value of ultrasound,serum HE4 and D-D in the diagnosis of ovarian cancer(n=70)

综上所述，超声、血清HE4及D-D在诊断恶性卵巢肿瘤中均具有一定的价值，而三者联合能有效提高诊断效果，为临床诊断提供更可靠的参考。