神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊对脑白质疏松所致认知功能障碍的疗效

方依卡，潘速跃

1中山医科大学附属汕头市中心医院老年医学科，广东 汕头515000；2南方医科大学附属南方医院神经内科，广东 广州510515

脑白质疏松可由多种病因引起，属于一组非特异性脑白质异常改变的疾病，可导致认知功能轻度、中度甚至重度障碍，最终可发展为痴呆，对患者生命质量产生严重危害［1］。脑白质疏松患者中认知功能障碍的占比约为77.8%［2］，且其所致认知功能障碍的患病人数也随着人口老龄化趋势的加重和脑白质疏松患病率的增加而不断增多，受到高度重视。盐酸氟桂利嗪胶囊是临床常用的改善脑循环的药物，在血管性痴呆、脑卒中后认知功能障碍患者中均有确切疗效［3］。神经酸是国际科学家公认的大脑神经纤维和神经细胞的核心天然成分，可修复疏通受损的大脑神经纤维，促使神经细胞再生，有既往研究证实该药物治疗脑白质疏松所致的认知功能障碍有理想的疗效［4］。但目前，鲜有研究将氟桂利嗪与神经酸联合应用于治疗脑白质疏松所致认知功能障碍患者。笔者推测在此类患者中将神经酸与盐酸氟桂利嗪胶囊联用可增强疗效，显著减轻神经功能障碍程度；同时，以上两种药物均为安全性较高，以及耐受性较高药物，临床应用时间长，对老年人有更高的安全性以及耐受性，有较高的临床应用价值。为验证上述推测，本研究特选取86例脑白质疏松所致认知功能障碍患者展开分组对照试验，以期为此类患者提供一种高效、可行的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本临床研究经伦理审核通过后，选取2017年2月～2018年6月收治的86例脑白质疏松所致认知功能障碍患者作为研究对象，将其按照随机数表分为常规组和联合组，43例/组。纳入标准：均有脑白质疏松影像学表现；均有认知功能障碍；本人和（或）家属均同意配合本研究。排除标准：其它原因所致的认知功能障碍者，如脑卒中、颅脑损伤、阿尔茨海默病等；伴有精神障碍者，如抑郁症、躁狂症等；存在神经酸或盐酸氟桂利嗪胶囊治疗禁忌症者；伴有外伤者，如骨折、软组织撕裂伤等；特异性脑白质疾病者；已参与其它研究者。86例患者中，男性46例，女性40例，年龄42～80岁（66.78±10.20岁），脑白质疏松分级：1级18例，2级24例，3级25例，4级19例；受教育年限0～19年，其中＜12年者30例，≥12年者56例。联合组性别、年龄、脑白质疏松分级、受教育年限资料与常规组对比差异均无统计学意义（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 2组患者的基线资料对比Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups [n=43,n(%)]

脑白质疏松影像学诊断标准［5］：经核磁共振扫描检查显示T1加权信号呈等信号或低信号，T2加权像为高信号，液体反转恢复序列为高信号，脑室周围可见白质异常。脑白质疏松分级判断标准：将两侧脑室前角或侧脑室后角或放射冠可见脑白质T1低信号或T2高信号者记为1级；将两侧脑室前角和侧脑室后角均可见脑白质T1低信号或T2高信号者记为2级；将沿侧脑室周围可见连续脑白质T1低信号或T2高信号者记为3级，将2级脑白质疏松表现合并放射冠脑白质T1低信号或T2高信号者记为3级；将侧脑室周围和放射冠均可见T1低信号或T2高信号者记为4级。例如，侧脑室前角和后角及放射冠可见脑白质疏松，评级为3级（图1）；放射冠可见脑白质疏松，评级为1级（图2）。

图1 脑白质疏松影像学分级（3级）Fig.1 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 3).

图2 脑白质疏松影像学分级1级Fig.2 Imaging classification of leukoaraiosis(Class 1).

1.2 方法

常规组采用单纯盐酸氟桂利嗪胶囊治疗，盐酸氟桂利嗪胶囊（上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020622）口服，5 mg/次，1次/d，连续6月。

联合组给予神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗，其中盐酸氟桂利嗪胶囊的用法与常规组完全一致，神经酸（山东祥宏堂医药有限公司，批准文号：SC11337089900123）口服，120 mg/次，3次/d，连续6月。

1.3 观察指标

（1）对比2组患者的一般资料；（2）对比治疗前后认知功能变化：分别于治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估，包括视空间与执行、注意、命名、语言、抽象、延迟记忆、定向维度，总分为30分，受教育年限＜12年者需加1分，总分越高表示认知功能越佳；（3）对比临床疗效：将治疗后脑白质疏松影像学表现消失或恢复≥2级，MoCA总分≥26分者记为显效；将治疗后脑白质疏松影像学表现恢复1级，MoCA总分未达26分，但增长至少30%者记为有效；将治疗后脑白质疏松影像学表现及MoCA总分变化未达有效标准者记为无效。其中显效率与有效率之和记为总有效率；（4）对比不良反应发生率，统计治疗期间不良反应发生情况，其中盐酸氟桂利嗪胶囊常见不良反应有困倦、乏力等；神经酸尚鲜见相关不良反应报道。

1.4 统计学分析

采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差描述，本组内治疗前后和同一时刻两组间对比分别行配对t检验和独立样本t检验；计数资料以率描述，两组间对比行χ2检验，若理论频数为1～5则需校正；计数资料的等级分布两组间对比行秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后认知功能变化对比

联合组在注意、语言、抽象、延迟记忆、总分这几项中，治疗后其分数有所改善，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）；常规组在语言和延迟记忆两项中，治疗后较治疗前有改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 临床疗效对比

联合组临床疗效分布与常规组对比，总有效率更高，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 不良反应发生率对比

表2 治疗前后认知功能变化对比Tab.2 Comparison of cognitive function before and after treatment(Score,n=43,Mean±SD)

表3 临床疗效对比Tab.3 Clinical efficacy comparison[n=43,n(%)]

常规组有2例困倦、1例乏力，不良反应发生率为6.98%（3/43）；联合组有3例困倦、2例乏力，不良反应发生率为11.63%（5/43）。所有出现不良反应的患者困倦、乏力表现均轻微，患者均可耐受。2组不良反应发生率对比差异无统计学意义（校正χ2=0.138，P=0.710）。

3 讨论

有研究指出，脑白质疏松可引发认知功能障碍，尤其是对于存在脑血管病、高脂血症、高血压、糖尿病等患者，需积极给予有效的防治措施［6-7］。目前临床上对于脑白质疏松所致认知功能障碍患者并无特异性、疗效理想的治疗手段，虽然常用的营养脑细胞药物种类多，但可能由于对此类急病发生机制的认识尚浅或缺乏特异性的治疗靶点，常难以获得理想的疗效，且往往需要患者长期服药，而患者很容易失去坚持治疗的信心［8-9］。因此临床医师仍需积极探讨针对脑白质疏松所致认知功能障碍患者的理想治疗方案。

本研究显示，联合组治疗后在注意、语言、抽象、延迟记忆方面的MoCA评分与总分相较于本组内治疗前均有提升，且均高于常规组治疗后的各维度评分与总分，表明对脑白质疏松所致认知功能障碍患者给予神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗可有效提升其认知功能，其作用明显优于单纯采用盐酸氟桂利嗪胶囊治疗者。此外，联合组临床疗效分布优于常规组，其总有效率高达86.05%，远高于常规组的58.14%，表明神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗脑白质疏松所致认知功能障碍患者效果理想，可提升其总有效率。盐酸氟桂利嗪胶囊属于钙通道阻断剂，可减轻细胞内病理性钙超载导致的细胞损害，在脑动脉粥样硬化、脑栓塞、脑血栓形成等疾病所致的脑循环障碍、认知功能损伤治疗中有明显作用，且在既往的动物实验中也证实该药物具有脑保护作用［10］。研究认为，若人体缺乏神经酸，可引起脑中风后遗症、脑瘫、老年痴呆、脑萎缩等，但是自身很难生成神经酸，往往需要从外界摄取［11］。神经酸可完整通过血脑屏障，直接嵌入受损的神经纤维及神经细胞部位，促使受损脱落的神经纤维保护鞘再生，修复断裂的神经纤维，溶解堵塞通道的坏死组织，还可激活、再生被破坏的神经细胞，进而有助于增强脑白质疏松所致认知功能障碍患者的疗效［12-14］。既往研究表明，神经酸在认知功能障碍患者治疗中可重塑被损伤的神经网络，促使信息、指令传导通畅，加快损伤的神经功能的恢复［15］。

本研究两组患者在治疗期间不良反应发生率相近，且患者对于不良反应均可耐受，提示与单纯采用盐酸氟桂利嗪胶囊治疗脑白质疏松所致认知功能障碍患者与联合应用神经酸和盐酸氟桂利嗪胶囊治疗者安全性相近，联合治疗方案并不会显著增多不良反应。神经酸作为内源性神经酸的补充剂不会对机体造成明显伤害，仅需遵医嘱用药即可［16］；盐酸氟桂利嗪胶囊常见困倦、乏力等不良反应，且大多可耐受，安全可靠。因此神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗脑白质疏松所致认知功能障碍患者有一定的安全性。

脑白质疏松合并认知功能障碍的治疗涉及多重因素，有报道各种血管危险因素也是脑白质疏松的致病因素［17］，对于这些危险因素的一级以及二级防治，是治疗脑白质疏松的方法。有文献报道高压氧对轻度认知功能障碍的脑白质疏松患者的治疗有一定疗效[18]，但高压氧治疗方法可行性受到局限，要求要有相应设备，病人治疗过程中需要反复搬动，所以有一定局限性。目前尚未见有文献报道神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗脑白质疏松的临床研究，该治疗方法具有创新性，且临床操作更具有可及性、方便性，对于没有高压氧设备的医疗机构，能容易实施。

综上所述，建议对脑白质疏松所致认知功能障碍给予神经酸联合盐酸氟桂利嗪胶囊治疗，可显著提升认知功能，增强临床疗效，且相较于单纯应用盐酸氟桂利嗪胶囊并不会显著增多不良反应，安全可靠，不失为一种高效、可推广性强的治疗方案。