揭示蛋白激酶WEE1调控DNA复制胁迫应答的新机制

（2021.2.12 华中农业大学）

近日，我校生命科学技术学院严顺平教授团队揭示了蛋白激酶WEE1通过抑制E3泛素连接酶调控DNA复制胁迫应答的新机制，研究对利用WEE1抑制劑治疗癌症具有一定指导意义。

DNA复制胁迫严重影响基因组的稳定性，是癌细胞的特点之一，也是癌症治疗的重要靶标。在癌细胞中，WEE1会大量表达;而WEE1功能缺失会导致细胞死亡。因此，WEE1抑制剂已被用于治疗癌症，正在进行二期临床实验。以前的研究发现，WEE1通过磷酸化细胞周期的主要驱动蛋白CDK直接抑制CDK，从而阻止细胞周期进程。但是，在拟南芥中的研究表明，这种直接抑制机制在植物中并不保守。

本研究通过正向遗传学手段发现突变E3泛素连接酶FBL17能够抑制wee1突变体对DNA复制胁迫的超敏感性。进一步的生化实验表明，WEE1可以磷酸化FBL17并且促进FBL17的降解。而FBL17本身可以通过促进CDK的抑制蛋白（CKI）的降解来激活CDK。因此，WEE1通过调控FBL17和CKI间接地抑制CDK。有意思的是，他们发现人的WEE1也可以通过磷酸化来抑制FBL17的同功能蛋白SKP2，表明这一机制在动物中是保守的。

该研究发现了WEE1的新底物，完善了植物的WEE1信号通路，加深了对复制胁迫应答机制的认识。该研究表明，有些癌细胞可能通过改变WEE1下游的蛋白来逃逸WEE1抑制剂，因此，该研究对于利用WEE1抑制剂治疗癌症具有一定指导意义。该研究起始于模式植物拟南芥，最终发现了一个在动物和植物中保守的细胞周期调机制，这也进一步说明了模式植物研究的重要性和优越性。