阳和汤治疗肺癌的临床应用与研究进展*

吴琳 姚欢 王西歌 李艳 赵美峰 刘银环

(1.咸阳市中心医院药学部，陕西 咸阳 712000；2.咸阳市中心医院保健科，陕西 咸阳 712000)

肺癌是原发性支气管肺癌的简称，根据病理分型包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌。近年来，该病的发病率和死亡率均呈上升趋势，目前已居所有癌症中的第一位[1]，且具有起病隐匿、易转移、易复发和预后差等特点。中医认为，肺癌为正气虚损、痰气瘀毒胶结肺部而成，整体属虚，局部属实，是本虚标实之证，治疗应采取扶正与祛邪相结合的原则[2]。阳和汤出自王维德的《外科证治全生集》[3]，为治疗阴疽的经典方剂，主要由熟地黄、鹿角胶、麻黄、白芥子、肉桂、炮姜炭和炙甘草组成，具有温补脾肾、化痰理气的功效。近年来，该方治疗肺癌的临床应用和实验研究多有文献报道。

1 阳和汤治疗肺癌的临床应用

1.1肺癌的病因病机 肺癌的发生多因正气不足，气血阴阳失衡，脏腑功能紊乱，致使邪气乘虚而入，阻滞胸中，内侵于肺，引起肺气宣降失常，津液失于输布，水湿停聚而为痰凝，气滞血阻而为毒瘀[4]。传统的中医以辨证论治为诊疗特点，针对肺癌的选方用药需着眼于其临床表现。肺癌症状多见咳嗽痰多，气憋胸闷，锥刺样胸痛且部位固定，或咯暗红色痰血，患者常常出现面唇晦暗，舌质暗苔腻有瘀斑，脉弦滑或弦涩。相当于中医的咳嗽、喘证和肺痿等范畴。深入分析其发病机制，主要责之于肺、脾、肾三脏。肺为娇脏，不耐寒热，主气司呼吸。外邪侵袭，易使肺失宣降，肺气胀满，咳喘上逆；脾主运化水湿，为后天之本。肾者水脏，主津液。脾肾阳虚，温煦蒸化不及，水湿内生，痰饮留滞，蕴郁于肺而咳嗽。即所谓“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”；同时，肾为气之根，与肺同司气之出纳，肾元不固，摄纳失常，则气不归元，亦气逆于肺而为咳喘。总之，该病形成为痰湿内生，气机阻滞，如“蜂子穴于房中，莲实嵌于蓬内”[5]。治宜温补脾肾以扶正，化痰理气以祛邪。同时，针对内生之痰，明代的张景岳曾提出“阴虚而水邪泛滥者，舍熟地何以自制；阳虚而真气散失者，舍熟地何以归原”的认识，而阳和汤中用量最大的就是熟地。当代医家秦伯未在其《谦斋医学讲稿》中指出：“阳和汤治疗顽固性咳痰喘，效果胜于小青龙汤”[6]，启发了众多医者应用阳和汤治疗咳嗽和喘证。因此，阳和汤常常被用于治疗痰饮蕴郁于肺的诸多呼吸系统疾病，其中就包括肺癌及其相关的临床症状[7-9]。

1.2阳和汤治疗肺癌的临床应用 随着辨病论治和辨证论治的结合，许多学者在明确疾病的临床诊断后应用阳和汤治疗肺癌。刘观湘等[10]认为阳和汤具有温补营血、解肺中阴凝寒痰之功效，临床应用该方治疗证型为肺脾肾三脏阳气不足、寒凝毒结之肺癌晚期患者，使寒消痰化，气血通畅，毒结遂解。彭江宁[11]认为肺癌骨转移临床以阴寒邪毒凝聚筋骨为多见，非温热之品不能奏效，阳和汤温阳散寒、化瘀通滞，能使阳气盛、阴寒消、疼痛止。邓芳柏等[12]通过临床观察发现，肺癌病程日久气虚及阳，虚寒内生，从而形成肺气虚寒、痰瘀互结之证，与阴疽的“气血寒而毒凝”相同。以阳和汤为主方随症加减治疗，不仅对于癌瘤本身及其所致的肺部症状具有较好的作用，而且能改善患者体质、提高机体免疫力并辅助放化疗，此外对于肺癌骨转移疼痛也有治疗效果。万文蓉等[13]应用加味阳和汤治疗一例肺转移癌患者，用药2月后症状基本消失，病情得到控制。张元兵等[14]用加味阳和汤辨证治疗慢性支气管炎、肺癌等疾病，能够缓解咳嗽、咳血、咳痰等症状方面均取得良好效果。陈志伟等[15]应用阳和汤联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌，并与艾迪注射液联合NP方案进行对照，研究结果表明阳和汤与艾迪注射液同样具有抗非小细胞肺癌的作用。崔宴医等[16]应用阳和汤治疗肺癌一例取得较好的临床疗效，认为该方能够宣通血脉，散寒祛滞，使痰消喘平，正如《外科证治全生集》所云“(阴疽)毒痰凝结也，治之之法，非麻黄不能开其腠理，非肉桂、炮姜不能解其寒凝……腠理一开，寒凝一解，气血乃行，毒亦随之消矣”，深合肺癌之病机。彭仁通[17]以阳和汤为基础联合TP方案辨病辨证治疗中晚期非小细胞肺癌，并与单纯采用TP方案治疗者对照，结果显示治疗组近期疗效优于对照组(p<0.05)。卢亚品等[18]以阳和汤加减联合GP方案辨治脾肾阳虚型中晚期非小细胞肺癌，并与单纯采用GP方案治疗者对照，结果表明治疗组在中医临床症状、生活质量、瘤体变化、骨髓抑制情况改善方面优于对照组(p<0.05)。罗莉等[19]用加味阳和汤联合EP 方案治疗广泛期小细胞肺癌能减轻化疗不良反应，提高生活质量，延长患者生存周期。基于“阳化气，阴成形”理论，王红玲等[20]以阳和汤加味治疗脂肪肉瘤术后肺转移疗效显著。彭吉勇等[21]通过搜集资料研究发现，已有文献报道阳和汤被用于治疗185例恶性肿瘤患者，其中肺癌53例，位居18种恶性肿瘤的第二位。饶群阳等[22]以阳和汤治疗80例恶性肿瘤性疾病，总有效率85%。其中有肺癌13例，所占比率位于七类肿瘤的第二位。

2 阳和汤治疗肺癌的实验研究

2.1阳和汤的抑瘤效应及机制研究 为进一步促进阳和汤发挥治疗肺癌的作用，国内学者先后开展了相关的实验研究，以探讨其治疗肺癌的抑瘤效应及作用机制。高永翔等[23]为研究阳和汤对动物移植性肿瘤的抑制作用及相关的作用机理，采用荷瘤裸鼠模型进行在体抑瘤实验，并开展了体外的肿瘤细胞增殖及诱导凋亡的研究。结果发现阳和汤4g生药/kg、8g生药/kg(相当于人用量8、16倍)可明显抑制人小细胞肺癌在裸鼠体内的生长，IC50在7～15μg/mL范围内，并对肿瘤细胞诱导凋亡的作用表现为G1期细胞数增多、S期细胞数减少和G2M期细胞数增多。认为阳和汤具有明显抑制动物移植肿瘤生长的作用，对体外培养的癌细胞生长也有一定的抑制作用，其抑瘤作用机制与干扰细胞生长周期及诱导细胞凋亡有关。杜钢军等[24]为研究阳和汤对乌拉坦诱导小鼠肺癌的动态影响，以乌拉坦(500mg/kg)1次腹腔注射和雌激素(50mg/kg)每周1次肌肉注射诱发小鼠肺肿瘤，并经阳和汤喂养18周，观察小鼠的肿瘤生成时间和发生率，并检测其癌变过程中血清和肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的活性及丙二醛(MDA)、白细胞介素-2(IL-2)与肿瘤坏死因子(TNF-α)含量。结果发现阳和汤在乌拉坦诱导小鼠肺癌形成过程中对SOD、CAT的活性及IL-2与TNF-α含量有回升作用，可以推迟肿瘤形成时间，降低肿瘤发生率，并能阻止与癌变相应的GST活性及MDA含量增高。认为阳和汤对乌拉坦诱导的小鼠肺癌有预防作用，主要机制可能与其抗氧化和免疫调节作用有关。李仲普等[25]通过动物实验研究发现，阳和汤对阳虚证Lewis肺癌小鼠肿瘤生长具有抑制作用，能恢复阳虚证Lewis肺癌小鼠脾脏NK细胞活性，有效降低阳虚证Lewis肺癌小鼠Blc-2表达，提高Bax表达，并且能降低血管内皮生长因子表达。认为阳和汤对于阳虚证肺癌的生长具有明确抑制作用，其作用强度与剂量有关，其抗肿瘤的可能机制是增加NK杀伤细胞活性、调节Bax、Bcl-2表达水平和抑制肿瘤血管生成。

2.2阳和汤药组的抑瘤效应及机制研究 对于肿瘤的治疗，孙秉严根据多年的临床实践体会提出癌症多为阴寒证[26]，杨瑞合提出癌瘤的八纲属性为阴为寒[27]，王景良等秉承“阳化气，阴成形”之旨认为肿瘤病机为阳虚阴结[28]。因此，基于重视温阳药物在肿瘤治疗中的使用，吴琼[29]开展了阳和汤大鼠含药血清对人肺癌GLC-82细胞作用及其作用机制研究，应用MTT法和流式细胞仪等方法观察了不同剂量的阳和汤组、阳和汤热药组和阳和汤非热药组含药血清对体外培养不同时间GLC-82细胞的生长抑制和凋亡诱导作用，结果发现阳和汤在抑瘤率、阻滞细胞周期于G0/G1期、凋亡率、抑制抗凋亡蛋白bcl-2表达等方面的作用较阳和汤热药和阳和汤非热药明显，而阳和汤热药在这些方面的作用较阳和汤非热药明显。说明阳和汤整方的抗肿瘤作用高于阳和汤热药和阳和汤非热药，阳和汤热药在阳和汤整方抗肿瘤作用中起主导作用，阳和汤非热药起着相同或者协同作用；阳和汤的组方中存在着温阳散寒和温补肾阳两个药组，着眼于温阳法治疗肿瘤存在着温阳散寒和温补肾阳单用及相互配伍的情况[30]，课题组曾先后以相同的方法建立了荷瘤10天和5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠动物模型，并分别用阳和汤温补肾阳药组和阳和汤温阳散寒药组及阳和汤两药组合用水煎液连续灌胃给药10天后，观察发现阳和汤温阳散寒药组和阳和汤两药组合用对荷瘤5天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤具有明显的抑制作用，该作用机制可能与提高血清IL-2含量有关，但更与降低血清IL-4含量关系密切。阳和汤温阳散寒药组和阳和汤温补肾阳药组及阳和汤两药组合用对荷瘤10天的Lewis肺癌荷瘤小鼠的移植瘤均具有抑制作用，且阳和汤两药组合用更明显。该作用机制可能与降低血清IL-4含量有关。而温补肾阳药组和阳和汤两药组合用的作用机制还可能与提高荷瘤小鼠血清IL-2含量关系密切[31]。各药组的抑瘤作用机制可能与使荷瘤机体内Th1/Th2平衡漂移向Th1占主导的地位转换有关[32]。

3 总结

阳虚体质易发生阳虚、气郁、痰浊、水湿等而形成肿瘤[33]，阳虚导致的寒凝痰浊是促进肿瘤生长的条件和基础内环境[34]，血瘀证和痰证及虚证是晚期肺癌的主要证候，瘀证和痰证形成并加重且互相影响、互相转化，相互消长，加重着患者虚证的程度[35]。因此，温阳法在肺癌的中医药预防和治疗方面具有着非常重要的作用，并需要针对虚实的相关性配伍使用扶正与驱邪的方法。阳和汤方中熟地温补阴血、填精益髓，鹿角胶温补精血、补益肾阳，炙甘草益脾补虚，阴中阳也，三者共用，正所谓“善补阳者，当以阴中求阳，则阳得阴助，而生化无穷”，发挥扶正补虚、温补肾阳的功效；肉桂和炮姜炭入血分而温经散寒、温通血脉，白芥子辛温通络散结，麻黄辛温宣散寒凝而开肌腠。四药合用，发挥着祛邪通络、温阳散寒的作用。两组药物配伍使用，补虚泻实，标本兼治。上述文献的临床应用和实验研究也显示其在肺癌的治疗方面具有着较好的作用。所以，应进一步探讨阳和汤治疗肺癌的作用机制，以期为该方的开发应用提供实验理论依据。肿瘤的形成和发展与其生存环境息息相关，早在1889年Stephen Paget提出的“种子与土壤”假说就为肿瘤微环境概念的提出奠定了基础[36]，肿瘤微环境(土壤)是肿瘤细胞(种子)所处的环境，是机体免疫系统发挥抗肿瘤免疫应答的主要战场[37，38]，在肿瘤的形成过程中持续发挥着作用。由于中医药对肿瘤免疫微环境具有着正向和负向的双向调节作用，因此应重视中医药调节肿瘤免疫微环境的作用机制研究[39]。已有学者认为肿瘤炎症微环境与中医“癌毒”所属“阴毒”的致病特征类似，存在“寒凝痰瘀”的病机特点，应注重“温补、化痰、通滞”治法对肿瘤炎症微环境的免疫调节作用[40]。这些认识与阳和汤证的病机认识和组方理论紧密切合。因此，关注于整体观和恒动观，以肿瘤免疫微环境为切入点，深入开展阳和汤抑制肺癌的作用机制研究，具有着重要的价值和意义。