索拉非尼联合肝动脉灌注化疗治疗对晚期肝癌患者肝功能指标及生活质量改善状况的影响*

冯丽娟 谢建立 花雪娇

【关键词】 索拉非尼 肝动脉灌注化疗 晚期肝癌

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Sorafenib combined with hepatic artery infusion chemotherapy on the improvement of liver function indexes and quality of life in patients with advanced liver cancer. Method： The clinical data of 60 patients with liver cancer in our hospital from January 2019 to January 2020 were retrospectively analyzed and divided into control group 1， control group 2 and study group according to treatment methods， 20 patients in each group. The control group 1 was treated with Sorafenib alone， the control group 2 was treated with hepatic artery infusion chemotherapy， and the study group was treated with Sorafenib combined with hepatic artery infusion. The indexes of liver function， the level of apoptotic factor of liver cancer tissue， the improvement of quality of life and the adverse of reaction were compared among three groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in ALT， TBIL and ALB among three groups （P>0.05）; after 6 weeks of treatment， ALT， TBIL and ALB of the study group were higher than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 weeks of treatment， there were no significant differences in ALT， TBIL and ALB between the control group 1 and 2 （P>0.05）. After 6 weeks of treatment， there were statistically significant differences in ALT， TBIL and ALB among three groups （P<0.05）. The indexes of telomerase， c-Met and FasL of the study group were lower than those of the control group 1 and 2， and the index of Fas of the study group was higher than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）; the indexes of telomerase， c-Met and FasL of the control group 1 were higher than those of the control group 2， while the Fas of the control group 1 was lower than that of the control group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The improvement of quality of life of the study group was superior than those of the control group 1 and 2， and the deterioration was lower than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the stability of quality of life among three groups （P>0.05）. There was no significant differences in the incidence of adverse reactions among three groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sorafenib and hepatic arterial perfusion chemotherapy in patients with advanced liver cancer can reduce the level of apoptotic factors in liver cancer tissue， and improve the quality of life， and patients with less adverse reaction， which has a high clinical application value.

[Key words] Sorafenib Hepatic arterial infusion chemotherapy Advanced liver cancer

First-author’s address： The Third People’s Hospital of Shunde District in Foshan City， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.006

原发性肝癌属于一种恶性肿瘤疾病，其发病率及致死率均相对较高，且主要是由肝炎病毒感染以及酒精性肝硬化导致的，严重威胁患者身体健康及生命安全[1]。其中肝切除术、肝移植以及射频消融术是较为常见的临床治疗方法，但上述方案仅对于早期肝癌患者具有较好的治疗效果，而肝动脉灌注化疗术是晚期肝癌患者主要的治療方法，该方法能够使肿瘤病灶以及周围正常的肝组织缺氧，进而死亡[2]。对于晚期肝癌患者而言，采用肝动脉灌注化疗术治疗肿瘤完全缓解的情况相对较少，远期疗效相对较差，存在局限性。而索拉非尼则属于多激酶抑制剂的一种，可抗肿瘤血管生成，诱导肿瘤凋亡的效果较好[3]。有关动物实验表明，抗血管生成对动脉肿瘤栓塞的抗复发效果较好[4]。本研究通过对晚期肝癌患者采用索拉非尼与肝动脉灌注化疗相结合的方法，探讨其临床应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月-2020年1月本院60例肝癌患者的临床资料。纳入标准：（1）经临床诊断均确诊为原发性肝癌，且为晚期;（2）符合肝动脉灌注化疗的相关指征;（3）预计生存期≥12周;（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并心脏疾病或肾功能不全;（2）肝功能不全或凝血功能障碍;（3）碘过敏或糖尿病、高血压病史;（4）合并恶液质或多器官功能衰竭。依据治疗方法分为对照1组、对照2组和研究组，每组20例。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照1组采用单纯索拉非尼（生产厂家：江西山香药业有限公司，批准文号：国药准字H20203397，规格：0.2 g/片）治疗，口服给药，400 mg/次，1次/d，连续治疗7 d，停药1 d，治疗8 d为一个周期，应持续治疗直至患者出现不能临床收益或出现不可耐受的毒性反应。对照2组采用肝动脉灌注化疗，借助Seldinger技术对患者实行经皮股动脉插管至肝固有动脉或者左右肝动脉，注入碘比乐造影剂，之后给予其连续5-FU（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 mL︰0.25 g）灌注，3 000 mg/m2，连续灌注46 h;术后第3天开始采用5-FU 400 mg/m2，亚叶酸钙（生产厂家：山西康源堂生物科技有限公司，批准文号：H20040015，规格：10 m︰0.2 g）400 mg/m2灌注，6周做完两次肝动脉灌注化疗。研究组则采用索拉非尼与肝动脉灌注相结合的方法，索拉非尼治疗与肝动脉灌注化疗同步进行。三组均接受常规的保肝及止吐等常规治疗。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较三组治疗前和治疗6周的肝功能指标。抽取5 mL的空腹静脉血，经离心后取其血清，采用酶联免疫吸附法检测其白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。（2）比较三组治疗6周的肝癌组织凋亡因子水平。经肝穿刺获取肝癌组织并进行病理组织活检，并利用Weston blot法检测肝癌组织凋亡因子，包括端粒酶、c-Met、FasL以及Fas指标。（3）比较三组治疗前及治疗6周的生活质量改善状况。治疗前及治疗6周采用卡氏评分标准对患者生活质量状况进行评分，主要根据患者基本体征、临床症状以及生活自理能力等方面进行评估，得分0～100分，若其卡氏评分提升≥15分则为改善，提升或者减少均<10分则为稳定，若其降低≥10分则为恶化。（4）比较三组患者不良反应发生情况，包括腹泻、口腔炎和恶心呕吐。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 研究组男11例，女9例;年龄43～70岁，平均（60.2±2.7）岁;肿瘤直径4～7 cm，平均（4.6±0.4）cm;肝功能Child-Pugh分级：A级14例，B级6例。对照1组男13例，女7例;年龄45～73岁，平均（60.5±2.6）岁;肿瘤直径3～6 cm，平均（4.5±0.3）cm;肝功能Child-Pugh分级：A级15例，B级5例。对照2组男12例，女8例，年龄45～76岁，平均（60.7±2.3）岁;肿瘤直径4～6 cm，平均（4.3±0.2）cm;肝功能Child-Pugh分级：A级16例，B级4例。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组治疗前后肝功能指标比较 治疗前，三组ALT、TBIL、ALB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6周，研究组ALT、TBIL和ALB均高于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义（t=10.316、10.031、11.120、10.689、10.364、11.503，P<0.05）。治疗6周，对照1组与对照2组ALT、TBIL和ALB比较，差异均无统计学意义（t=2.031、1.967、1.816，P>0.05）。治疗6周，三组ALT、TBIL、ALB比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 三组治疗后肝癌组织凋亡因子水平比较 研究组端粒酶、c-Met及FasL指标均低于对照1组和对照2组，Fas指标高于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照1组端粒酶、c-Met及FasL指标均高于对照2组，Fas指标低于对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 三组生活质量状况比较 研究组生活质量改善情况均优于对照1组和对照2组，恶化情况均低于对照1组与对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。三组生活质量稳定情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.5 三组毒副反应发生情况比较 三组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.968，P>0.05），见表4。

目前，原发性肝癌属于一种较为常见的恶性肿瘤疾病，近年来其发病率呈递增趋势，对人们的身体健康及生命安全产生严重影响[5]。临床中主要采用手术切除对肝癌患者进行治疗，但由于该类疾病患者早期的症状并不明显，确诊时大多处于中晚期，不能取得较为理想的治疗效果[6-7]。肝动脉灌注化疗是中晚期肝癌患者首选治疗方案，并能夠促进肝癌组织缺血、坏死及缩小，临床治疗效果相对较好。但并不能使肿瘤完全坏死，远期治疗效果存在局限性[8]。因此，寻求科学、合理的治疗方案对晚期肝癌患者的临床疗效及生活质量水平的提升均有至关重要的作用。

肝癌属于血管恶性肿瘤疾病的一种，其恶性程度较高，生长速度相对较快，极易出现转移，从而导致其复发率相对较高[9]。目前相关研究中证实，肿瘤患者的体内存在种类较多的血管生成因子，血管内皮生长因子（VEGF）属于一种体内作用相对较强的血管生成因子，并在肿瘤血管发生、进展中发挥着重要作用[10-11]。肝动脉灌注治疗使肝肿瘤细胞和周围肝组织缺氧，在对肿瘤血管造成栓塞的同时也能够促进VEGF水平提高，从而出现残留病灶转移、进展以及新病灶形成等情况[12-13]。因此，对晚期肝癌患者采用肝动脉灌注治疗能够有效阻断新生血管的形成，从而提升其临床疗效。但是借助肝动脉灌注治疗在诱导肿瘤组织缺氧、缺血坏死的同时，也会诱发促血管生长因子水平升高，致使肿瘤组织出现转移或者复发，加重治疗困难。索拉非尼属于口服多激酶抑制剂的一种，通过其靶向功能RAF、MEK、ERK信号传导通路中的RAF激酶对肿瘤增殖与抑制凋亡具有较好的阻断效果，此外，通过促进其靶向功能能够促进抗血管生成效应的充分发挥[14-15]。c-Met蛋白是肝细胞生长因子的单一受体，c-Met的表达与肿瘤细胞侵袭转移能力存在正相关性，且c-Met蛋白的信号通路能够导致β2连环蛋白的酪氨酸残基磷酸化，使其不能够与E2钙黏蛋白有效结合为复合体、细胞之间的粘附作用也会受到阻碍，加速细胞增殖。端粒酶则属于逆转录酶的一种，肿瘤细胞中的端粒酶活性与细胞的无限增殖存在密切相关性。在肝癌的发生及发展过程中，Fas下调、细胞毒性T淋巴细胞的杀伤性识别功能丧失，致使肝癌细胞增殖活性显著提高。肝癌细胞的功能性FasL存在异常表达，与Fas结合能够对肿瘤淋巴细胞的免疫活性进行有效抑制，上述情况均为肝癌发生及进展的主要病理机制。另外，肝癌患者肝功能损伤情况对其远期生活质量水平的提升也至关重要。因此，通过对肝癌患者肝功能指标以及肝癌组织细胞凋亡因子的表达情况进行准确检测，对其病情评估及预测均具有积极意义。本研究结果显示：治疗前，三组ALT、TBIL、ALB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗6周，研究组ALT、TBIL和ALB均高于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6周，对照1组与对照2组ALT、TBIL和ALB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗6周，三组ALT、TBIL、ALB比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组端粒酶、c-Met及FasL指标均低于对照1组和对照2组，Fas指标高于对照1组和对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。对照1组端粒酶、c-Met及FasL指标均高于对照2组，Fas指标低于对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）。由此可见，对晚期肝癌患者采用索拉非尼与肝动脉灌注联合治疗的方案，能够降低肝癌组织凋亡因子水平，促进患者预后。因肝动脉解剖变异情况较多，加之肿瘤侧支循环以及门静脉供血等原因，致使单纯采用肝动脉灌注治疗期间肿瘤完全坏死率相对较低，而经治疗又会出现肿瘤细胞及其周围组织缺氧情况，致使残存肿瘤细胞生长、转移以及新肿瘤病灶生成情况得到有效刺激，进而限制其临床应用效果[16-17]。通过采用肝动脉灌注与索拉非尼联合治疗的方案，使其双重抗肿瘤的功能得到充分发挥，肿瘤细胞增殖情况得到有效抑制，同时，与新生血管生成相关受体的活性也得到有效抑制，进而间接抑制肿瘤细胞的生长[18]。索拉非尼通过发挥其独特的抗癌机制，促使经肝动脉灌注治疗后肿瘤转移及复发情况得到有效降低，从而在一定情况下有效弥补肝动脉灌注治疗的不足[19]。研究组生活质量改善情况均优于对照1组和对照2组，恶化情况均低于对照1组与对照2组，差异均有统计学意义（P<0.05）、对照1组和对照2组的生活质量改善情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。说明采用肝动脉灌注与索拉非尼联合的治疗方案，能够促进晚期肝癌患者生活质量水平的改善，且毒副反应情况较少，安全性较高，更加有助于患者接受。采用肝动脉灌注与索拉非尼联合的治疗方案，与单一治疗方案比较其效果明显较高[20]。但由于本研究为回顾性分析，加之样本量相对较少，因此，使其研究结果存在一定局限性，在后期的临床工作还需通过进一步的随机对照实验，加强对其治疗效果可靠性的评估，以便为晚期肝癌患者的治疗提供更加有效的参考依据。

综上所述，对晚期肝癌患者采用索拉非尼与肝动脉灌注化疗相结合，能降低肝癌组织凋亡因子水平，改善生活质量，且患者不良反应情况较少，具有较高的临床应用价值。

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（收稿日期：2020-09-02） （本文编辑：张明澜）