复杂性区域疼痛综合征和纤维肌痛病人的身体变化及感官敏感度

一、介绍

复杂性区域疼痛综合征 (complex regional pain syndrome, CRPS) 和纤维肌痛是具有不同临床特点的肌肉骨骼疼痛疾病，但又有许多相似的特征。CRPS涉及区域性疼痛，而纤维肌痛是慢性弥漫性疼痛的一个亚型。两种综合征都与中枢神经系统 (CNS) 的功能和结构改变有关。患有CRPS 和纤维肌痛的人常表现出痛觉过敏（对疼痛刺激的反应增强）和痛觉超敏（正常非疼痛刺激引起疼痛），被认为与中枢敏化相关。

CRPS 和纤维肌痛的病人对视觉、听觉和嗅觉刺激更敏感。也有研究表明，CRPS 病人表现出更多的血管收缩症状（如皮肤的颜色和温度的差异）、营养相关的体征（如头发和指甲生长的变化）、运动体征（如活动范围受限和患肢震颤）；而纤维肌痛病人主诉更多的是疲劳、头痛、恶心、脱发，对天气敏感和食物不耐受。此外，初步数据显示，CRPS 和纤维肌痛病人主诉更多的有肠道症状、泌尿系症状以及口干和眼干等症状。

患有CRPS 和纤维肌痛病人主诉的一系列感觉和躯体症状，其中许多并未列入CRPS 和纤维肌痛的诊断标准。目前尚不清楚这些额外的感觉和躯体症状的特征在CRPS、纤维肌痛和其他慢性疼痛疾病之间是否有所不同。因为这些症状既没有在统一的评估标准下进行比较，也没有在相同的年龄以及慢性疼痛的共患病（如抑郁和焦虑）的背景下进行讨论。

本研究的主要目的是系统地评价CRPS 和纤维肌痛病人主诉的身体变化和感官敏感性的变化。选择CRPS 和纤维肌痛是因为目前对这两种疾病病因了解不多，可能与中枢敏化有关，且患有这些疾病的病人似乎比患有其他疾病的病人更容易主诉异常的身体变化和感官敏感性变化。第一个目的：在考虑到焦虑、抑郁、慢性疼痛和衰老等因素可引起CRPS 或纤维肌痛外，探究CRPS 或纤维肌痛的发病是否与身体变化和感官敏感性改变直接相关；第二个目的：确定与仅患有其中一种疾病相比，同时患有CRPS 和纤维肌痛是否会导致更严重的临床和疼痛相关特征（如疼痛强度、疼痛时间、焦虑和抑郁）和/或更多的感官敏感性和身体变化。

二、方法

1. 调查

（1）调查分布和人口统计：使用Qualtrics 调查软件创建一项在线调查问卷，并在2018 年7～12月期间进行数据收集。此项调查的在线链接分发给CRPS 病人和曾参与过本试验组其他研究的无疼痛对照组的人群。在网址http://links.lww.com/PAIN/A960 中的S1 问卷调查表可见完整问卷。

（2） 疼痛特征：询问受访者所经历的疼痛的详细情况（见表1，http://links.lww.com/PAIN/A960）。

（3）抑郁和焦虑：采用PHQ-9 量表评估抑郁程度。GAD-7 量表评估焦虑程度。

（4）躯体化症状：采用PHQ-15 标准来评价躯体化症状。

（5）身体变化：罗列了46 个身体变化进行分类评估：①视觉和听觉；②头发、皮肤和指甲；③感染和愈合；④泌尿/肠道功能；⑤饮食；⑥运动；⑦生理反应（如出汗多少、头晕、感觉异常、性欲减退/增加）。然后对每个受访者的身体变化项目总数进行汇总。设置了“其他”选项供自由输入，将回答归类于现有类别之一或以下额外类别之一：⑧气味和味道（如对气味的敏感性）；⑨皮肤对外界刺激的敏感性（如过敏、麻木）； 体内的感觉（如灼烧感、针刺感）； 身体表现（如肢体改变）；

认知（如记忆、语言表达）； 心理（如焦虑、抑郁）； 精力和睡眠（如疲劳、睡眠问题）；其他（如声音变化、月经异常）。

（6）感官敏感度：被调查者会被询问，哪些感觉刺激会触发他们的疼痛、不适或困扰，甚至哪些刺激会让他们疼痛加重。根据既往文献中已有描述或患有CRPS 和纤维肌痛的病人描述的刺激进行了11 种分类（如过多的咖啡因摄入、光）；此外，还设置了“其他”选项。汇总了每个受访者选择的疼痛、不适和困扰触发因素及疼痛加剧因素。

2.统计学分析

（1）人口学特征、抑郁症、焦虑症和疼痛相关特点：分析了人口学特征、抑郁症、焦虑和与疼痛相关的特征。采用单因素方差分析和卡方检验比较各组数据。

（2）躯体症状、身体变化和感官敏感度：为确定是否存在组间差异，进行了协方差的双向分析，将组别（CRPS、纤维肌痛、CRPS +纤维肌痛、疼痛对照和无痛对照组）作为自变量，以及PHQ-15、身体变化、疼痛触发因素、不适触发因素、疼痛加剧因素作为因变量。年龄、性别、PHQ-9、GAD-7、经历疼痛年数、每天疼痛的小时数以及疼痛相关诊断作为协变量。进行了探索性分析，以列出受访者报告的身体变化、疼痛触发因素和疼痛加剧因素，采用卡方检验来比较各组。在全部计算中，使用Holm-Bonferroni 方法来校正事后分析的多重比较。

三、结果

1. 人口学特征、抑郁、焦虑和疼痛相关特征

（1）人口学特征：共收到2200 个回复，其中13 名受访者因年龄小于16 岁而被排除，485 名受访者没有完成任何关于躯体症状、身体变化或感官敏感度的问题，6 名受访者对疼痛持续时间的回答不一致，还有14 个回复被确认为重复项。最后纳入分析的共1682 例(76.5%)，其中CRPS 组390 例(23.2%)、纤维肌痛组52 例(26.9%)、CRPS +纤维肌痛组88 例(5.2%)、疼痛对照组311 例(18.5%)、无疼痛对照组441 例(26.2%)。总体来说，无疼痛对照组年龄较其他组更小，纤维肌痛组（有或无CRPS）的女性比其他组更多。

表1 不同组间的躯体症状、身体变化和感官敏感度的比较汇总

（2）抑郁和焦虑：CRPS、纤维肌痛和CRPS +纤维肌痛组的受访者抑郁(PHQ-9)和焦虑(GAD-7)量表评分均较疼痛对照组和无疼痛对照组更高，且平均得分符合中度抑郁和焦虑障碍。疼痛对照组的抑郁和焦虑评分高于无痛对照组，其平均得分符合轻度抑郁和焦虑障碍。无痛对照组未显示有抑郁和轻度焦虑症状。

（3）疼痛持续时间：纤维肌痛组（有或无CRPS）报告有约13 年的疼痛经历，均长于CRPS 组和疼痛对照组（约9～10 年）。 CRPS 组和CRPS +纤维肌痛组报告的每日疼痛持续时间基本相当，但比其他疼痛组持续时间长；其次分别是纤维肌痛组和疼痛对照组。

（4）疼痛相关的医学诊断：与其他组相比，CRPS +纤维肌痛组报告与疼痛相关的医疗诊断更多，其次是纤维肌痛组、CRPS 组以及疼痛对照组。

2. 躯体症状

除CRPS +纤维肌痛组病人外，纤维肌痛组得分在数字上高于其他组。CRPS +纤维肌痛组得分明显高于CRPS 组、疼痛对照组和无痛对照组，但是仅与无痛对照组的比较具有显著差异。其次是CRPS 组和疼痛对照组，两组得分相似，且明显高于无痛对照组。

3.身体变化

与无痛对照组相比，纤维肌痛组受访者主诉更多的视力和听力的改变、泌尿和肠道功能的改变、饮食和运动的改变、生理反应变化。与无痛对照组相比，CRPS 组表现出更多的头发、皮肤和指甲、感染和愈合、运动以及生理反应的变化。与单纯CRPS 或单纯纤维肌痛组以及两个对照组相比，CRPS +纤维肌痛组病人报告了更多的生理反应的改变。

4. 感官敏感度

与其他组相比，CRPS 和/或纤维肌痛组病人有更多的疼痛诱发和加剧因素，疼痛对照组和无痛对照组之间比较无差别。与其他组相比，纤维肌痛组病人（合并或不合并CRPS）报告了更多的不适诱发因素，纤维肌痛+ CRPS 组病人报告了更多的困扰诱发因素，并不是所有比较都具有统计学意义。

5. 数据分析：躯体感觉，身体变化和感官敏感度的预测因素

对CRPS 或纤维肌痛组的数据进行了多元回归分析，身体变化的数目可以通过抑郁症量表(PHQ-9)，每天疼痛时间（小时），两组病人诊断数目来进行预测。疼痛/不适/困扰触发次数在两组病人中均可通过诊断次数来进行预测，而在纤维肌痛组中则可以通过每天的疼痛小时数来预测。疼痛加剧因素数量在两组病人中可通过疼痛持续时间（以年为单位）来进行预测，在CRPS 组可通过诊断次数来进行预测。

四、讨论

这项研究的主要目的是在排除焦虑、抑郁、慢性疼痛状态和衰老这些因素的影响之后，明确CRPS 和/或纤维肌痛是否与身体变化和感官敏感度改变有直接关系。

与无痛对照组相比，在患CRPS 和/或纤维肌痛的受访者中，疼痛诱发和疼痛加剧因素更多，而疼痛对照组与无痛对照组之间比较无差异（见表1）。表明较高的感官敏感度与CRPS 和纤维肌痛密切相关。这也为疾病之间存在交叉影响提供了有力的证据，且研究表明疾病影响到肢体感觉运动有关的神经回路之外的神经传导。

中枢神经系统被认为参与CRPS 和纤维肌痛，其中伤害感受系统是其中的关键。伤害性回路变得敏感，这样增加了对疼痛的兴奋性（中枢敏化）。中枢神经系统受累的证据包括，一部分CRPS 病人在受累侧半身出现感觉减退、痛觉减退、痛觉过敏，其解剖分布表明中枢神经系统受累。此外，研究表明CRPS 组和纤维肌痛组病人对疼痛刺激表现出高度兴奋性。可以通过这种神经敏化从外周扩散到更高级脑区域的行为来对非体感刺激的敏感度改变（如视觉、听觉和味觉等）进行解释。其他可能与中枢致敏有关的因素也可能起到一定的作用，如遗传、睡眠障碍和内分泌功能障碍。

中枢敏化亦参与到其他疼痛疾病中，例如肠易激综合征和慢性疲劳综合征。这种不同疼痛疾病之间的相互关系可以解释：为什么病人报告的疼痛相关诊断数，在CRPS 组及纤维肌痛组中要多于疼痛对照组，而CRPS +纤维肌痛组中最多。

本研究数据反映了CRPS 和纤维肌痛独特的临床表现。CRPS 组、纤维肌痛组及CRPS +纤维肌痛组较疼痛对照组和无痛对照组报告了更多的运动能力及生理反应的改变。纤维肌痛组病人（合并或不合并CRPS）较其他组报告了更多的视觉及听觉、泌尿/肠道功能及饮食方面的改变，并且报告了更多的不适诱发因素。这与既往的研究结果一致：纤维肌痛组病人报告了更多的听力障碍、肠道症状（亦见于CRPS）及食物不耐受。然而，既往的研究并没有解释本研究所考虑的混杂因素。因此，本研究结果为以下结论提供了更有力的支持，即上述身体变化是纤维肌痛病人所特有的，且较衰老及慢性疼痛等常见的因素所致的身体变化更大。CRPS 病人（合并或不合并纤维肌痛）较其他组报告了更多的头发、皮肤及指/趾甲的变化，这与既往的研究结果一致，而这其中的数项变化正是CRPS 诊断标准的一部分。然而，本研究中上述病人同时报告了更多的感染及愈合方面的变化（如皮肤被割伤或擦伤后需更长时间愈合），但这并不在CRPS 的诊断标准中。

这些调查结果暗示CRPS 和纤维肌痛病人的敏感性变化要比那些与伤害感受系统相关的变化更为广泛。目前尚不清楚为什么一些变化与CRPS 相关，而另一些与纤维肌痛相关。例如，外周组织损伤所造成的疼痛敏化作用在CRPS 中是局部的，而在纤维肌痛中则是广泛的。然而，随着时间的变化，CRPS 的疼痛会变得更加的广泛，最终符合纤维肌痛的诊断标准。在本研究中，CRPS 病人经常报告的疼痛部位并不受疼痛部位广泛的影响，这与既往研究的结果一致。并没有观察到疼痛慢性化和身体变化数量之间存在明确的关联。因此，疾病的进展不仅仅是简单地报告这些变化的可能的预测因素。本研究观察到对于两组而言，疼痛加剧因素的数量可以通过疼痛持续的年数来进行预测。值得注意的是CRPS 可以分为“热”及“冷”两个亚型，而炎症机制对前者具有更重要的作用。因此，这些结果也可以用亚型之间的差异来解释。

与仅患有CRPS 或纤维肌痛的病人相比，CRPS +纤维肌痛的病人报告了更高比例的生理反应变化和更多的不适诱发因素。由于一些生理反应的变化与CRPS 更相关（如某身体部位感到异常的冷/热），而另一些则与纤维肌痛更相关（如眩晕），该组结果强烈地反映出CRPS +纤维肌痛较仅患有其中一种疾病的病人将遭受范围更为广泛的症状。然而，该组病人并没有表现出更严重的不适：他们在抑郁、焦虑、疼痛持续时间、每日疼痛的小时数及疼痛强度方面并没有显著地加重。这可能与该组样本量较小(n = 88)相关，因此并不能得到确切的结论。

总之，本研究在人口统计学、临床特点以及疼痛相关特征方面得到的结论与既往的研究一致。在抑郁和焦虑评分方面，存在疼痛症状的病人较无痛人群得分更高，而患有CRPS 和/或纤维肌痛的病人得分最高。疼痛组病人女性的占比要高于无痛对照组。CRPS 的发生与身体创伤关联最为紧密，而纤维肌痛则与紧张状态相关（尽管既往文献中鲜有提及此点）。CRPS 病人报告的疼痛最厉害的部位是四肢，而纤维肌痛病人则为广泛的疼痛。有疼痛症状的病人较无痛人群报告了更多的躯体症状(PHQ-15)。此外，纤维肌痛病人PHQ-15 的评分最高，这与PHQ-15 中的几项为纤维肌痛的诊断标准相吻合。

五、结论

与疼痛（无痛）对照组相比，患有CRPS 和/或纤维肌痛的病人存在更多的躯体变化和感官敏感度异常。这些不同人群间的差异不能仅仅归因于性别差异、年龄、抑郁、焦虑、疼痛持续时间（以年为单位）、每日疼痛时间（以小时为单位）以及与疼痛相关的医疗诊断数量的不同。值得注意的是，参与者对项目的评估均是主观的，没有收集任何客观的指标来支持这些评估。