血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂治疗射血分数保留的心力衰竭的最新证据

高曼，白文楼，成思瑶，齐晓勇*

心力衰竭是导致全世界死亡率居高不下的重要原因，随着人口老龄化和急性心血管疾病治疗水平的改善，其发病率呈逐年上升趋势［1］。射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）作为心力衰竭的一个重要亚型，发病率约占所有心力衰竭的50%［2］，且具有不同于射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF） 的临床特点和预后。与HFrEF患者相比，HFpEF患者中女性所占比例更高，平均年龄更大，共患疾病更多，包括高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、心房颤动和肥胖等，但缺血性病因相对较少［3-4］。此外，HFpEF的死亡率虽低于HFrEF，但其住院率呈逐年增长趋势［5-6］，增加了心力衰竭治疗的负担。目前HFpEF的治疗主要针对其症状、危险因素及合并症，尚未发现有效改善患者不良预后及死亡率的药物，仅有利尿剂作为指南的Ⅰ类推荐药物用于明显液体潴留的患者［7］。因此，HFpEF在改善临床预后及降低死亡率方面仍存在一定挑战。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）是参与心力衰竭神经体液调节的核心和关键，也是治疗的重要靶点和方向。传统的RAAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）和盐皮质激素受体拮抗剂。以上药物在HFrEF患者中作为基础用药广泛应用，但在HFpEF患者中改善预后并不显著［8］。近年来发现了一类既能抑制RAAS，又能增强利钠肽作用的新型药物——血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilsin inhibitor，ARNI），其抗心力衰竭的作用优于传统的RAAS抑制剂。ARNI目前在症状性的HFrEF患者中具有较强的适应证，可用于替代ACEI/ARB进一步降低死亡率和心力衰竭住院率［9-10］，但在HFpEF中的疗效尚不明确。因此，本文总结了ARNI治疗HFpEF的作用机制和研究进展。

1 HFpEF的发生机制

心力衰竭的发生与交感神经系统和RAAS的激活密切相关［11］。血管紧张素Ⅱ通过调节醛固酮分泌促进水钠重吸收增加心脏前负荷，同时收缩全身血管增加外周阻力和后负荷，而长期的压力和容量负荷均可引起心室肥大和病理性重构［12］。HFpEF的主要发生机制是左心室舒张功能障碍和充盈压升高。引起舒张功能障碍的主要原因是心肌的主动松弛功能障碍和心肌肥厚重塑引起的僵硬度增加［13］。而左心室肥厚和室壁僵硬可使心室顺应性降低，导致左心室充盈压增加；同时主动脉血管硬化，心肌收缩力代偿性增强，可进一步升高充盈压［14］。HFpEF的发生还可能与心房功能异常、肺动脉高压、心血管储备能力下降及年龄等因素有关［15］。

从分子学机制来看，环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）-蛋 白 激 酶 G（protein kinase G，PKG）介导的信号通路在HFpEF中发挥重要作用。cGMP可由一氧化氮激活可溶性鸟苷酸环化酶或利钠肽激活膜结合的颗粒鸟苷酸环化酶产生，通过cGMP依赖性的PKG发挥作用。PKG广泛存在于血管平滑肌细胞和内皮细胞中，心肌细胞也有少量存在，通过介导心肌肌钙蛋白Ⅰ型、L型钙离子通道和肌联蛋白等蛋白质磷酸化，促进左心室舒张，并抑制心肌肥厚和重塑［16-17］。HFpEF常合并高血压、糖尿病等疾病，导致内皮功能障碍和全身炎症状态，炎症进一步诱导冠状动脉微血管内皮细胞氧化应激，降低心肌细胞一氧化氮的生物利用度及PKG的活性，诱导心肌细胞肥大，心肌僵硬度增加，从而引起舒张功能障碍及心室重塑［18］。

2 ARNI的作用机制

2.1 利钠肽系统 利钠肽系统包含心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和C型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）三种主要的肽类。ANP和BNP的主要作用是促进肾脏利尿利钠，降低心脏前负荷和外周血管交感神经张力，同时抑制肾素、醛固酮分泌，而CNP的主要作用是舒张血管［19］。利钠肽降解需要的关键酶是脑啡肽酶，而脑啡肽酶抑制剂可以增加利钠肽的水平，从而增强利钠肽利尿利钠、舒张血管的作用。此外，脑啡肽酶还参与其他物质的降解，包括缓激肽、P物质、血管紧张素Ⅰ和血管紧张素Ⅱ等［20］，因此抑制脑啡肽酶会同时增加其他各类底物的浓度，从而增强各底物肽类在全身的广泛作用。在此基础上，脑啡肽酶抑制剂联合使用RAAS抑制剂在心力衰竭的治疗中协同效果更佳。

2.2 RAAS RAAS参与心力衰竭的发生与发展，其中血管紧张素Ⅱ起着至关重要的作用。由肝脏释放的血管紧张素原在肾素的作用下转化为血管紧张素Ⅰ，然后在血管紧张素转换酶的作用下转换为血管紧张素Ⅱ。血液循环中的血管紧张素Ⅱ可增加醛固酮水平，通过促进水钠重吸收和收缩全身血管，增加心脏的前后负荷，引起左心室病理性重构［11］。因此，抑制血管紧张素Ⅱ的生成是逆转心室重构的治疗靶点，而ACEI和ARB是目前临床上公认的抑制RAAS的有效药物。首个ACEI结合脑啡肽酶抑制剂的药物奥马曲拉，已被证实可降低慢性心力衰竭患者的死亡或住院风险［21］，但因其血管性水肿的发生率显著升高而无法应用于临床。基于ARB类药物对缓激肽的代谢干扰作用较小，不易引起血管性水肿，随后出现了ARB联合脑啡肽酶抑制剂的药物——ARNI。

2.3 沙库巴曲缬沙坦钠 沙库巴曲缬沙坦钠作为首个ARNI类药物，是由ARB类药物缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂的前体药物AHU377（沙库巴曲）1∶1结合而成的新型复合物，AHU377在体内可迅速代谢为活性产物LBQ567（脑啡肽酶抑制剂），与缬沙坦共同发挥双重抑制的作用［22］。口服沙库巴曲缬沙坦钠后可迅速降低脑啡肽酶的活性，增加利钠肽浓度，其中主要是ANP［23］，通过增强利尿利钠、舒张血管，进一步降低心脏的前后负荷，延缓心肌纤维化及重塑的发生。ARB不仅降低了醛固酮水平，还可以部分抵消脑啡肽酶抑制剂引起的血管紧张素Ⅱ水平的升高。此外，沙库巴曲缬沙坦钠可明显增加血液循环中cGMP的水平［24］，通过增强HFpEF发生机制中的cGMP-PKG信号通路，改善心肌僵硬程度，延缓心肌肥厚和重塑。研究表明，LCZ696（早期研究中沙库巴曲缬沙坦钠的名称）中的沙库巴曲成分能够直接调节心肌成纤维细胞中的PKG信号，抑制心肌成纤维细胞转化相关基因程序的表达，减少成纤维细胞的活化和增殖，从而改善压力超负荷引起的心肌纤维化［25］。

3 临床研究中的获益

3.1 ARNI与高血压 LCZ696作为首个ARNI，最早在高血压患者中展现了优于ARB的治疗效果，一项1 328例轻中度高血压患者参与的Ⅱ期临床试验中，LCZ696较缬沙坦降低平均舒张压的作用更显著，且具有良好的耐受性和安全性［26］。在原发性高血压病患者中，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠短期内降低血压和平均动脉压的效果更显著，24 h动态血压降幅始终较高；长期降压效果也优于奥美沙坦，安全性和耐受性良好［27］。在老年收缩期高血压和盐敏感性高血压患者中沙库巴曲缬沙坦钠的降压效果更为显著［28-29］。

高血压患者随着年龄增长和病程的延长，大动脉僵硬度增加，心室肥厚，可发展为高血压性心脏病。而与HFrEF相比，HFpEF合并高血压的比例更高［30］。目前HFpEF的治疗主要针对症状和合并症的防治，ARNI有望通过降低血压来改善HFpEF患者的心室功能，其可能的作用机制是通过降低大动脉硬度，降低外周血管扩张引起的反射波峰，从而降低中心动脉压，进一步抑制心肌肥厚和纤维化。

3.2 ARNI与HFpEF ARNI在HFpEF中的有效性和安全性也进行了Ⅱ期临床随机对照试验——PARAMOUNT研究［31］，该试验入选了301例年龄≥40岁、射血分数≥45%、美国纽约心脏病协会（NYHY）分级Ⅱ～Ⅲ级的慢性心力衰竭患者，将其随机分配到LCZ696组和缬沙坦组进行36周的口服药物治疗，结果显示，在治疗12周后，口服LCZ696组较缬沙坦组可明显降低N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）的水平；在随访36周时，通过超声心动图测量的两组左心房宽度、左心房容积及左心房容积指数均有显著差异，表明LCZ696可改善HFpEF患者左心房大小从而逆转心脏重构；在安全性方面，LCZ696组和缬沙坦组的不良事件和停药率均无明显差异，提示LCZ696有良好的安全性和耐受性。进一步探索研究发现，在随访36周时，LCZ696组患者估测肾小球滤过率下降少于缬沙坦组，而尿蛋白与肌酐的比值显著升高，表明LCZ696对HFpEF患者的肾脏具有保护作用［32］。JHUND等［33］研究发现，有55%的心力衰竭患者基线高敏肌钙蛋白T（hsTnT）升高（>0.014 μg/L），LCZ696治疗36周后hsTnT的水平较缬沙坦治疗降低14%，提示LCZ696可改善HFpEF患者的心肌损伤。

PARAGON‐HF研究［34］是ARNI对HFpEF患病率和死亡率影响的Ⅲ期临床随机对照试验，该试验入选了4 822例年龄≥50岁、射血分数≥45%、NYHY分级Ⅱ～Ⅳ级的慢性心力衰竭患者，随机分配到沙库巴曲缬沙坦钠组和缬沙坦组进行治疗，中位随访时间35个月，研究结果显示，在因心力衰竭住院和心血管死亡的复合事件上，沙库巴曲缬沙坦钠与缬沙坦相比无明显优势，但预设亚组分析显示在女性和射血分数≤57%的人群中使用沙库巴曲缬沙坦钠可明显获益，而心血管死亡率、全因死亡率以及心力衰竭总住院率在两组间无显著差别；然而，沙库巴曲缬沙坦钠组有15%的患者在随访8个月时NYHY分级得到明显改善，改善率高于缬沙坦组（12%），肾功能恶化发生率显著低于缬沙坦组（1.4%与2.7%）；在安全性方面，沙库巴曲缬沙坦钠组低血压和血管性水肿的发生率高于缬沙坦组，而肌酐水平升高和高钾血症的发生率较低。事后分析发现近期因心力衰竭住院的患者入组后处于临床进展的高风险期，可能从沙库巴曲缬沙坦钠中获益，从而降低因心力衰竭再次住院和心血管死亡的风险［35］。CUNNINGHAM等［36］进一步研究发现，基线NT-proBNP水平对HFpEF患者的预后风险有强烈的预测意义，且沙库巴曲缬沙坦钠治疗后的NT-proBNP水平较缬沙坦组显著降低。

我国李东野教授团队针对ARNI在逆转心脏重塑方面的疗效进行了Meta分析，检索后共纳入20个研究，包含10 175例患者，结果发现，ARNI可以改善HFrEF患者的心脏功能，包括改善NYHY分级和6 min步行试验距离；此外，ARNI在逆转心脏重塑方面的作用优于ACEI和ARB，显著改善HFrEF患者的左心室射血分数、左心室内径及容积；而在HFpEF患者中，ARNI仅能改善左心室质量指数和左心房容积［37］。另有学者经Meta分析发现，在心力衰竭合并慢性肾脏病的患者中，与RAAS抑制剂相比，ARNI可显著增加估测肾小球滤过率，降低血压和NT-proBNP的水平，在心血管和肾脏方面均可获益［38-39］。

我国学者石宇杰等［40］开展的单中心小样本研究结果发现，在优化心力衰竭治疗的基础上，加用沙库巴曲缬沙坦钠与对照组相比能够有效改善HFpEF患者的临床症状，降低NT-proBNP水平，并显著降低患者的心力衰竭再住院率。此外，郝珍等［41］对48例HFpEF患者进行6个月的随访观察，结果发现口服沙库巴曲缬沙坦钠较ACEI/ARB治疗的总有效率高，且显著改善6 min步行试验距离，降低NT-proBNP水平，减少心血管不良事件，具有较好的近期临床疗效和安全性。

4 小结

ARNI通过抑制RAAS和增强利钠肽系统在HFpEF中发挥利尿利钠、舒张血管及改善心脏前后负荷的作用，可能直接参与HFpEF发生机制中的cGMP-PKG信号通路的调节，并可通过降压来改善动脉僵硬，从而延缓心肌纤维化和重塑。临床试验已证实ARNI在改善HFpEF患者的心肾功能和逆转心脏重构等方面优于传统的RAAS抑制剂，但在改善死亡率和住院率等不良预后方面仍缺乏有力的证据。目前仍有大量的临床随机对照试验正在开展，以期为ARNI在HFpEF中的应用提供更多的证据。

作者贡献：高曼进行文章的构思与设计，论文撰写；高曼、白文楼、成思瑶进行文献检索和整理；齐晓勇负责文章的质量控制和审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

本文以“心力衰竭，射血分数保留，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，沙库巴曲缬沙坦钠，LCZ696，诺欣妥”为中文关键词检索中国知网和万方数据知识服务平台，以“heart failure，preserved ejection fraction，angiotensin receptor neprilsin inhibitor，sacubitril valsartan，LCZ696，entresto”为英文关键词检索PubMed和Web of Science数据库，检索时间为自建库至2020-05-30。文献纳入标准：（1）与血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、LCZ696或沙库巴曲缬沙坦钠相关文献；（2）疾病与心力衰竭相关文献。文献排除标准：（1）动物实验；（2）综述、海报和会议摘要等文献。