支气管镜在弥漫性肺疾病诊断中的研究进展

王宁 王春喜 张纳新 天津市第三中心医院 （天津 300170）

内容提要：弥漫性肺疾病病种类型繁多，不同病种在临床以及医学影像资料上均具有一定的相似之处，难以进行有效诊断。比如部分间质性肺炎在采用皮质激素治疗过程中容易发生感染，但是难以有效区分患者是病情加重还是发生感染。近些年随着支气管镜技术的不断成熟和完善，其在弥漫性肺疾病诊断中得到了广泛应用，具体包括支气管肺泡灌洗、冷冻肺活检、经支气管肺活检、经支气管镜腔内黏膜活检以及支气管内超声技术等。近些年很多学者关于支气管镜在弥漫性肺疾病诊断中的应用开展了一系列研究，并且取得了很多新进展和新认识。本文对这些进展进行综述，以期为临床弥漫性肺疾病的诊断提供借鉴。

弥漫性肺疾病在临床上较为常见，主要是指累及大部分或者全部肺部，并且在胸片或者CT影像上呈现条索状、网织状或者毛玻璃影样的肺部病变[1]。现代医学研究表明弥漫性肺疾病的病因包括特发性间质性肺炎、环境因素、药物因素、感染性疾病以及肿瘤等[2]。弥漫性肺疾病整体上可以分为肺实质疾病和肺间质疾病，类型繁多，其中仅肺间质疾病便有200多个病种，不同病种之间难以进行有效诊断[3]。比如部分间质性肺炎在采用皮质激素治疗过程中容易发生感染，但是难以有效区分患者是病情加重还是发生感染，同时其他一些感染以及肿瘤也可表现为间质性肺疾病特征，难以有效诊断，对于这部分患者需要进行病理组织活检[4]。近些年随着支气管镜技术的不断成熟和完善，其在弥漫性肺疾病诊断中得到了广泛应用。

1.支气管肺泡灌洗技术

支气管肺泡灌洗技术是在可弯曲支气管镜下发展起来的一种诊断技术，其可以收集肺泡以及末梢细支气管上皮细胞，在感染性和非感染性间质性肺疾病诊断中均具有积极的作用，同时该技术风险较低，因此在临床中应用较为广泛。多项研究表明对于特发性肺纤维化、肺泡蛋白沉积症、结节病、肺部肿瘤以及肺部感染患者等疾病辅助诊断和预后评价中，支气管肺泡灌洗技术都有重要作用[5]。近些年，高分辨率CT技术得到了快速发展，其显著缩小了间质性肺疾病的鉴别诊断范围，但是对于部分难以诊断的间质性肺疾病患者依然需要采用有创检查方式进行诊断，而支气管肺泡灌洗技术便是微创诊断的典型技术。需要注意的是支气管肺泡灌洗液在检测过程中容易受到多种因素的影响，因此通常来说不能仅通过支气管肺泡灌洗技术对患者进行诊断，而需要综合考虑患者的临床资料、体格检查资料以及医学影像资料等对患者进行综合诊断。

开展支气管镜下支气管肺泡灌洗液成分分析，结果显示健康非吸烟患者支气管肺泡灌洗液细胞构成的参考范围，具体包括巨噬细胞、淋巴细胞以及中性粒细胞等。对于特发性肺纤维化、过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎以及肺淋巴管平滑肌瘤等间质性肺疾病，在应用支气管肺泡灌洗技术诊断中必须要结合患者的医学影像资料。基于支气管肺泡灌洗细胞成分分析，可以得到四种诊断类型：一是中性粒细胞增多型，如果患者中性粒细胞大于等于50%则表示患者为吸入性肺炎或者化脓性感染；二是淋巴细胞增多型，如果患者淋巴细胞计数超过25%则提示患者可能为过敏性肺炎、隐源性机化性肺炎等肉芽肿性肺病，如果患者淋巴细胞计数超过50%则表示患者为过敏性肺炎或者富细胞型非特异性间质性肺炎；三是嗜酸粒细胞增多型；四是肥大细胞增多型，如果患者肥大细胞计数超过1%，同时淋巴细胞计数超过50%，那么患者为过敏性肺炎[6]。支气管肺泡灌洗细胞分类计数对于间质性肺疾病的活动性以及预后评估也具有重要作用。如果患者特发性肺纤维化中性粒细胞计数超过10%，则表明病变处于活动期；如果患者淋巴细胞增多对糖皮质激素反应较好，往往具有良好的预后；如果患者中性粒细胞增多，糖皮质激素治疗效果反应较差，往往预后效果一般。如果结节病患者活化T淋巴细胞计数超过28%，表明病变处于活动期；如果患者中性粒细胞以及嗜碱粒细胞增多，表明病变处于晚期纤维化阶段[7]。

在弥漫性感染性肺疾病诊断中，支气管肺泡灌洗技术的涂片镜检查以及特殊染色等对于感染病原菌的诊断具有重要作用。在结节病以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊断中，支气管肺泡灌洗技术也是较为有效的辅助诊断技术。

2.冷冻肺活检技术

经支气管肺活检在弥漫性肺疾病诊断中存在较多不足，在很大程度上限制了其在临床诊断中的广泛应用。外科肺活检诊断准确率高，但是手术风险较大。因此临床上迫切需要一种安全可靠并且诊断准确率高的诊断技术。2009年，冷冻肺活检技术成功问世，并且在临床弥漫性肺疾病诊断中开始应用。该技术应用冷冻探头在冷冻过程中体现出来的粘附性，对探头周围组织进行暴力撕裂从而获取组织样本。基于活检部位以及疾病的不同，冷冻肺技术可以分为经支气管镜腔内黏膜冷冻活检和常规的冷冻肺活检技术[8]。目前，经支气管镜腔内黏膜冷冻活检技术已经在我国临床疾病诊断中普遍应用，但是常规的冷冻肺活检技术由于存在出血以及气胸等风险，尚未在临床疾病诊断中广泛应用。

Johannson K A[9]选取731例间质性肺疾病患者作为研究对象，应用冷冻肺活检技术进行诊断，结果显示阳性诊断率为83%。Ravaglia C[10]对15个研究成果开展荟萃分析，结果显示冷冻肺活检技术诊断准确率为81%，其中气胸和出血发生率分别为6%和12%。在冷冻肺活检技术应用中，如果活检部位由1个肺段增加到2个及以上肺段，可以显著提升患者阳性诊断率。常规钳夹肺活检标本大小通常为1～3mm，但是冷冻肺活检技术标本大小可以达到4～9mm，并且冷冻肺活检技术标本镜下肺泡结构更加完整。

冷冻肺活检技术主要的并发症包括出血以及气胸，为了有效避免在冷冻肺活检技术应用过程中发生出血，可以在支气管内使用肾上腺素、1.1mm冷冻探头以及预置封堵球囊等[11]。整体来说冷冻肺活检技术对于弥漫性肺疾病诊断准确率高、并发症相对较少并且可控，因此未来冷冻肺活检技术很有可能取代外科肺活检诊断方法。

3.经支气管肺活检技术

经支气管肺活检技术对于不同类型肺部疾病具有不同的诊断准确率，对于特发性肺纤维化诊断准确率只有20%～30%，对于肺纤维化间质性肺疾病诊断准确率可以达到80%～90%。对普通型间质性肺炎的诊断敏感性较低，通常只有30%。对于非特异性间质性肺炎以及脱屑性间质肺炎诊断特异度较低，通常只有16%。经支气管肺活检技术对间质性肺疾病诊断率较低的原因可能为样本组织较小以及破裂组织较多[12]。2016年日本呼吸协会指南建议，可以采用经支气管肺活检技术并结合患者临床特征对大部分肺淋巴管肌瘤疾病进行诊断，对于没有典型临床特征的患者应该采用血管内皮生长因子D对患者进行诊断。对于肺泡蛋白沉积症患者应该综合基于患者的病史、医学影像资料、支气管肺泡灌洗技术以及生物标志物等进行综合诊断，只有少部分患者需要应用经支气管肺活检技术进行确诊[13]。对于疑似隐源性机化性肺炎患者应该首先应用经支气管肺活检技术进行诊断，诊断敏感性和特异性分别为64%和86%。特发性肺纤维化主要基于肺部经支气管肺活检技术进行诊断，2018年美国胸外科协会表示对于疑似特发性肺纤维化患者，经支气管肺活检技术诊断结果应该作为诊断的补充资料，同时经支气管肺活检病理分子检测也应该纳入特发性肺纤维化诊断的常规检查[14]。

经支气管肺活检技术诊断阳性率与样本数量之间存在密切关系。已有研究显示应用经支气管肺活检技术对慢性肺部浸润以及肺外周性病变诊断中，样本数量越高患者阳性诊断率越高。目前多数文献建议在经支气管肺活检技术应用取4～6块组织样本。此外，有研究显示经支气管肺活检技术诊断阳性率会受到活检钳型号和形状的影响。

经支气管肺活检技术在应用过程中可能会引发患者产生一些并发症，较为常见的包括出血以及气胸等。因此，在应用经支气管肺活检技术时应该尽量避免对患者双侧肺同时开展，有效降低医源性气胸的产生。同时应该在病理组织样本能够满足需求的情况下尽量减少对患者的侵入性损伤。

4.经支气管镜腔内黏膜活检技术

经支气管镜腔内黏膜活检技术在弥漫性肺疾病诊断中主要用于诊断结节病以及慢性铍病。在经支气管镜腔内黏膜活检技术应用时，活检部位应该选取镜下黏膜异常部位，如果患者镜下黏膜表现正常，则应该选取支气管嵴处。大量研究表明经支气管镜腔内黏膜活检技术阳性诊断率通常较低，一般为30%左右。应用经支气管镜腔内黏膜活检技术对结节病患者进行诊断，在气道黏膜病理组织上可以观察到清晰的非坏死性芽肿。相关研究表明联合经支气管镜腔内黏膜活检技术和经支气管肺活检技术，可以显著提升结节病的阳性诊断率，对于经支气管肺活检技术诊断结果显示为阴性的患者，应用经支气管镜腔内黏膜活检技术可以进一步识别阳性患者，这提示在结节病诊断中应该将经支气管镜腔内黏膜活检技术作为常规检查技术。

5.支气管内超声技术

支气管内超声技术是支气管镜技术和超声技术的有效结合，具体包括超声内镜引导下的经支气管针吸活检和经支气管超声导向鞘引导的经支气管肺活检技术。目前超声内镜引导下的经支气管针吸活检技术主要用于纵膈、肺门肿块、淋巴结肿大以及非小细胞癌分期诊断，相关研究显示超声内镜引导下的经支气管针吸活检对于淋巴瘤的诊断敏感性和特异性分别为89%和97%。同时超声内镜引导下的经支气管针吸活检在结节病方面具有较高的诊断价值。相关研究显示超声内镜引导下的经支气管针吸活检联合快速现场评价，可以有效保障肺结节病的诊断准确率，并可以避免经支气管肺活检给患者造成的侵入性损伤。

6.结束语

综上所述，弥漫性肺疾病由于病种类型多样，不同病种之间特征相似，临床诊断难度较大。支气管镜技术是临床弥漫性肺疾病诊断的一种重要技术，基于不同类型的弥漫性肺疾病支气管镜技术又进一步发展形成了支气管肺泡灌洗技术、经支气管镜腔内黏膜活检技术、经支气管肺活检技术和冷冻肺活检技术等。在临床诊断中应该基于患者的具体情况合理选择支气管镜诊断技术，在必要情况下可以联合采用两种及以上技术，同时结合患者病史以及医学影像资料等进行综合诊断，提高诊断准确率。