抗肿瘤药物吉非替尼的合成工艺探讨

庞琳

摘要：吉非替尼，主要应用于非小细胞癌治疗中。本文主要针对吉非替尼的合成工艺进行探究，起始原料选择最廉价的、最易得的4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，经过脱甲基、酯化反应、侧链烷基化、还原、环合、氯代、氨代反应等最终合成吉非替尼。该合成工艺共分为7个步骤，具有收率高、环境污染小、操作简单等优势，纯度可达99.8%，工业化前景较为理想。

关键词：抗肿瘤药物;吉非替尼;合成工艺

吉非替尼（Gefitinib），商品民为Iressa（易瑞沙），是一种新型抗肿瘤药物（英国制药公司阿斯利康开发），化学名称为4-（3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）-丙氧基]喹唑啉。吉非替尼能够将肿瘤生长的信号通路进行有效阻断，是一种选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂^[1]。临床中，该药物主要用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非细小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。由于吉非替尼是目前唯一拥有充分抑制亚洲证据的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，而且在中国抗癌药物市场中占有较大份额，因此其合成研究工艺受到了各界人士广泛关注。

1、吉非替尼合成方法研究

通过相关文献资料的查找，我们可以将起始原料不同为依据，将吉非替尼的合成方法进行以下三种方法的划分。

原料为6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。这种合成方法必须使用甲磺酸与L-蛋氨酸进行选择性脱甲基化。氯化过程中，需要先将6位羟基乙酰化保护，脱保护需在氯化后进行。长期实践发现，该合成方式收率并不高，会产生较多副反应，而且反应过程中需要使用的甲磺酸与L-蛋氨酸选择性脱6-位甲基量较大，需要很高的反应温度。但上述两种物质的回收一直是比较难的一个问题，因此会对环境产生较大污染。

原料为3-羟基-4--甲氧基苯甲醛。在3-位引入3-吗啉丙氧基后，通过硝化、氰基化、酰胺化、还原、环合、氯化后，与3-氯-4-氟苯氨产生氨化反应，最终合成吉非替尼。这种合成方式中使用的原料价格比较高，而且从整体来看工艺步骤复杂，且收率并不理想，所以并不推荐使用。

原料为3，4-二甲氧基苯甲酸。选用该材料后，经过硝化、选择性脱甲基、还原、环合、氯化、胺化、烃基化得到吉非替尼。这种合成方式过程较长，反应过程中选择性脱5-位羟基苯甲酸与副产物2-氨基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸分离起来比较困难，而且活性不足，直接导致收率低，合成情况不理想，因此并不适合进行工业化生产。

基于上述合成方法的优劣势，相关专家学者提出了以4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸作为起始原料的想法。该材料具有获取容易、价格低廉的特点，而且整个合成过程操作起来比较简单，不会对环境造成较大影响，收率与纯度也比较理想。

2、实验部分

2.1仪器与试剂

本次研究中使用的仪器与试剂主要具体情况如表1：

2.2合成路线

本次合成工艺，原料为2-硝基-4，5-二甲氧基苯甲酸，共计7步，详细如图1。

3、讨论

化合物2的合成过程中，甲磺酸与L-蛋氨酸使用氢氧化钾水溶液进行替代，形成选择性脱甲基反应体系，不仅使得环境污染情况得到改善，而且大大提高了收率。化合物3合成过程中，氯化亚砜使用浓硫酸代替作为反应中的催化剂，极大程度上减少了以往合成过程中氯化亚砜对人体产生的毒性伤害。而且，该反应后对甲醇进行蒸馏得到的浓硫酸母液是可以直接套用的，这不仅减少了对环境的污染，而且有效节约成本。化合物4进行还原反应的过程中，筛选了常用还原体系。其中，反应收益率最高的是钯碳/氢气、Raney Ni/氢气还原体系。然而，该过程中需要高压加氢反应，钯碳的价格较高，Raney Ni的使用过程中存在安全隐患，较为易燃。基于此，化工生产中并不十分适用。相比之下，连二亚硫酸钠（保险粉）/水还原体系虽然具有较高的反应收率，但是保险粉遇酸易分解，而且在使用过程中较为危险，易燃，想要有效去除生成的硫粉也存在一定困难，工业化生产不理想。故，最终选择使用铁粉/氯化铵作为还原体系，不仅收率理想，而且操作简单，安全系数较高。环合反应过程中，环合试剂选用了甲酰胺对醋酸甲脒/乙醇进行替代，在保证减少对环境污染的同时，合理节约了成本。氯代反应过程中，氯代试剂选择三氯氧磷，而非氯化亚砜，以此提高收率。

观察可知，化合物3的取代反应中存在较多可变因素。基于此，首先需要缚酸剂提供碱性条件，以此促进酚羟基H+离子离去。而后，再使用诱导剂诱导氯离子离去，以此保证吗啉基顺利进行取代反应。实验中碳酸钠、碳酸钾试剂可以用于提供碱性条件^[2]。经比较发现，碳酸钾的效果更加理想。诱导剂方面，可以选择使用碘化钾或是碘化钠，比较可知，碘化钾效果优于碘化钠。因此，实验优化后的碱和诱导剂选择了碳酸钾与碘化钾，副反应较少。与此同时，实验过程中发现，作为溶剂，丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺都是会发生反应的。但是经过比较可知，收率最低的是丙酮作为溶剂，仅有76%左右;虽然N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂的收率高达93%，但是由于其沸点高，需要较高反应温度、能源消耗多。因此，乙腈作为溶剂是比较理想的一种情况，回收套用比较方便，一定程度上节约了合成成本，而且减少了对环境的污染，收率可达94%，整体情况都是最优选择。

在吉非替尼的合成过程中，我们同样对3-氯-4-氟苯胺的用量、溶剂、确定反应温度、时间等指标进行考察。通过多次观察比较可知，收率最好的情况是3-氯-4-氟苯胺量为1.1倍当量的条件下。当该材料用量逐渐提升时，产率并未出现提高的情况。因此，需要在保证反应正常进行的情况下，尽量少的使用原料，保证收率。这样不仅可以节约成本，减少对环境的污染，而且能够大大降低后续进行废物处理的难度和成本。从反应溶剂方面来看，甲醇、乙醇本身具有较高活性，极易因直接与底物发生反应而导致收率降低，产品质量无法达到标准要求。因此，为了使产品质量与收率得到保证，实验中选择异丙醇作为反应溶剂。

近年来，人们生活方式与饮食习惯的改变使得恶性肿瘤对人类健康的威胁日益严重。经过科学家们不断研究，对肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、凋亡等过程有了更加清晰的认识，并发现了许多抗肿瘤药物的作用新靶点，其中蛋白络氨酸激酶（PTK）就是一类获得巨大成功的药物作用靶。研究表明，络氨酸激酶与非小细胞肺癌、肾细胞癌、慢性粒细胞白血病等多种癌症的发生与发展密切相关^[3]。通过对PTK的抑制，能够有效阻断肿瘤细胞的信号传递，抑制肿瘤细胞增殖，进而起到抗肿瘤的目的。第一代EGFR氨酸激酶抑制剂属于可逆性抑制剂，其中吉非替尼就是典型代表药物。吉非替尼的使用使得非细小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果得到一定保证。长期临床实践表明，吉非替尼长期使用耐受性较为理想，患者最为常见的不良反应是痤疮样皮疹、腹泻等，但这些反应在患者停药后都会消失，不需要过分干预。

总之，在临床研究过程中，酪氨酸激酶抑制剂的研发取得了巨大成功，为肿瘤患者的治疗提供了新的方法与更多可能性。然而，临床中同样面临着终究细胞基因突变引发耐药性等多种考验，这就需要相关学者不断进行探究，更加深入基因组学、蛋白质晶体学、分子生物學等多领域，使吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂的研究进入崭新篇章。

参考文献：

[1]马荣辉，董春岚，韩有溪，曹国磊，罗琴.不同浓度华蟾素与吉非替尼联合应用对人非小细胞肺腺癌细胞株A549增殖、凋亡的影响及其机制[J].山东医药，2019，59（36）：27-31.

[2]刘筱琴，曾祥燕，刘碧林，杨沛，薛莉君.吉非替尼的合成工艺研究进展[J].化工管理，2018（24）：194-195.

[3]刘筱琴，周琳，高小丽，颜伟伟.抗肿瘤药物吉非替尼的合成工艺研究[J].化学研究与应用，2017，29（09）：1398-1401.