基于meta分析比较经皮冠状动脉介入术患者应用替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的有效性及安全性

刘少华，王博龙，舒成仁，王雨来，卢振，兰艳（.鄂东医疗集团黄石市中心医院（湖北理工学院附属医院）药学部，湖北 黄石 435000；2.宜春学院化学与生物工程学院，江西 宜春 336000）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是指冠状动脉急性闭塞，血流中断所引起的局部心肌缺血性坏死的临床综合征[1]。以支架置入术为主的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前常用的一种有效治疗方式，替格瑞洛、氯吡格雷等抗血栓药物的应用可显著降低术后不良事件发生率[2]。替格瑞洛通过阻断血小板聚集而发挥抗凝作用，比传统抗血栓药物氯吡格雷等更加有效[3]。然而，由于目前国内缺乏足够的替格瑞洛及氯吡格雷有效性、安全性临床对照研究的循证数据，导致临床医师对PCI 术后患者选择替格瑞洛或氯吡格雷存在困惑[4]。基于这一现状，本研究针对PCI 术后应用替格瑞洛或氯吡格雷这两种抗血栓药物的有效性及安全性进行meta 分析，为我国医师抗血栓药物选择提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 患者PCI 术后给予替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的随机对照试验（RCT）研究。

1.1.2 研究对象 实施PCI 治疗的患者，应用替格瑞洛或氯吡格雷进行抗血栓治疗，遗传病史、其他疾病服用药物情况、性别以及国籍等外在条件无限制。

1.1.3 干预措施 试验组及对照组分别选择替格瑞洛和氯吡格雷。

1.1.4 结局指标 有效性指标：① 全因性死亡发生率；② 中风事件发生率；③ 心肌梗死事件发生率；④ 心脏不良事件发生率；⑤ 支架血栓发生率。

安全性指标：⑥ 总出血事件发生率；⑦ 大出血事件发生率；⑧ 轻微出血事件发生率；⑨呼吸困难事件发生率；⑩ 心动过缓事件发生率。

1.2 排除标准

① 非RCT 研究；② 综述、学者评论、病例个案等；③ 进行健康人体药物试验的研究；④重复发表的研究；⑤ 数据缺失不完整的研究。

1.3 文献检索策略

检索万方数据库、CNKI、Web of Science、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library，检索时限设定为2010年1月至2020年11月，以“替格瑞洛”“氯吡格雷”“经皮冠脉介入术”“随机对照试验”为中文数据库检索关键词，以“ticagrelor”“clopidogrel”“percutaneous coronary intervention（PCI）”“randomized controlled trial (RCT)”作为英文数据库检索关键词，检索相关研究文献。

1.4 文献筛选

根据研究设定的排除及纳入标准，由两位评价人员各自对检索文献进行筛选，并相互交叉核对和讨论协商分歧，由第三者对存在异议的文献进行再次裁决。

1.5 文献质量评价

按Cochrane 手册5.1.0 版的随机对照试验偏倚风险评估工具进行文献质量评价。具体包括：随机序列的生成、分配隐藏、实施者及参与者双盲、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源等是否恰当，各项均分为低风险、高风险和不清楚，其中，高风险代表该部分实施方法可能存在错误，低风险代表实施方法基本不存在错误，不清楚代表该部分缺失实施方法的描述[4]。

1.6 统计学方法

采用Rev Man 5.3 软件进行meta 分析。二分类资料采用风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示，连续型资料采用均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示。当I2≥50%，P≤0.10 时，提示存在统计学异质性，采用随机效应模型；当I2＜50%，P＞0.10 时，提示无统计学异质性，采用固定效应模型。通过倒漏斗图评价发表偏倚，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

初检得到相关文献308 篇，根据纳入与排除标准最终纳入文献16 篇[5-20]，共计72 954例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of the RCTs reviewed

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of patients recruited

2.2 纳入文献质量评价结果

最终纳入的16 项研究均为RCT。16 项研究由随机化方法描述，2 项研究[9，13]存在评价偏倚不完整高风险，2 项研究[16，20]存在选择性报告偏倚高风险。其他评价指标均为低风险或不清楚。具体结果见图2及图3。

图2 纳入研究的偏倚风险结果比例Fig 2 Proportion of biased risk outcomes in included studies

图3 纳入研究的偏倚风险评价Fig 3 Risk of bias in included studies

2.3 Meta 分析结果

与应用氯吡格雷相比，PCI 患者应用替格瑞洛在有效性方面（全因性死亡、中风、心肌梗死、心脏不良事件、支架血栓形成）发生风险相对较低（见图4）；但是在安全性方面（总出血事件、大出血事件、轻微出血事件）发生风险相对较高（见图5），呼吸困难事件及心动过缓事件发生风险方面两者无明显差异。

图4 有效性指标森林图Fig 4 Forest plot on effectiveness index

图5 安全性指标森林图Fig 5 Forest plot on safety index

2.4 发表偏倚分析

以全因性死亡事件发生率和总出血事件发生率为研究指标，分别对替格瑞洛及氯吡格雷两组研究的有效性及安全性进行Egger 检验（见图6、7），结果显示，两研究指标的P＞|t|值分别为0.908 和0.129，均大于0.05，表示其纳入的研究文献发表偏倚风险较小，文献的可信度较高。

图6 有效性Egger 发表偏倚图（全因性死亡事件发生率）Fig 6 Effectiveness of Egger’s publication bias polt（Incidence of allcause mortality）

3 讨论

心血管疾病的发病率和死亡率正呈现逐年上升趋势，已严重影响人们的身体健康[21]。有报告指出，中国心血管疾病现患人数约2.9 亿，其死亡率占居民疾病死亡构成的40%以上，并且死于急性心肌梗死患者约占8.7%[22]。PCI 手术通过扩张患者堵塞动脉，使心肌供氧充足、心肌梗死面积缩小、心肌缺血症状改善，从而减轻患者疾病痛苦、提高生活质量，已被越来越多的医师认定为治疗急性心肌梗死的最佳手段[23-24]。PCI术后应用抗血栓药物可以提升患者冠状动脉血液复流及改善心肌灌注，是防止患者支架内血栓形成、再次发生心肌梗死的重要措施[25]。P2Y12 抑制剂联合阿司匹林为目前各种心血管指南及临床推荐和应用最多的抗血栓药物治疗策略，而氯吡格雷和替格瑞洛又是临床选用最广的P2Y12 抑制剂[26]。然而，对于抗血小板药物替格瑞洛及氯吡格雷的对比研究，由于研究条件、药品来源、医疗环境等各种因素影响，国内外研究者们得出的结论并不一致[27-28]，临床医师在两者的应用上陷入了循证依据不足和无法选择的困境。

图7 安全性Egger 发表偏倚图（总出血事件发生率）Fig 7 Safety of Egger’s publication bias polt（Incidence of total bleeding）

本研究通过搜集大量循证资料，特别是国内外权威研究文献，汇总分析，发现替格瑞洛用于PCI 术后患者抗血栓治疗的有效性比氯吡格雷总体相对较优，但安全性方面却相对较差，应用时应密切监测患者凝血指标变化；建议在PCI 患者应用替格瑞洛或氯吡格雷抗血栓的品种选择时，基于药物疾病诊治疗效性，临床优先选用替格瑞洛进行抗血栓治疗，但同时应密切监测患者凝血指标变化，防止出血事件的发生。

同时，本研究亦存在以下局限性：

（1）异质性因素：① 研究样本的个体差异；② 抗血栓药物的来源及储存环境差异；③ 血栓及出血检测等相关指标评价标准及检测设备的不尽相同；④ 患者其他合并用药情况不完全一致。

（2）纳入文献的数量和质量：纳入文献的研究者对于研究方法的选择和描述程度不一或数据提取检测的研究方式不一，文献中随机方法产生的过程、盲法使用与否、有无失访情况说明等方面不尽相同。

（3）可能遗漏其他某些有意义的研究指标。

因此，我们期待将来得到更多的大规模、多中心、高质量的RCT 研究进一步验证。