比较安罗替尼联合华蟾素或顺铂对非小细胞肺癌并恶性胸腔积液的临床治疗情况

米虽才 吴玲艳 陈志明 罗建文

【摘要】 目的：观察安罗替尼联合华蟾素或顺铂注射液胸腔灌注治疗NSCLC并恶性胸腔积液的疗效及安全性。方法：将2018年6月-2020年2月收治的42例多方案治疗后NSCLC伴胸腔积液患者，随机分为治疗组22例及对照组20例。两组患者均行胸穿置管引流胸腔积液，予安罗替尼胶囊口服治疗，治疗组联合华蟾素，对照组联合顺铂，比较两组患者的近期疗效、生活质量，治疗1、2、3周后VEGF水平及毒副反应情况。结果：治疗组客观缓解率为72.7%，高于对照组35.0%（P<0.01）;无进展生存时间为89 d，亦长于对照组49 d（P<0.05）。治疗后1、2、3周后，治疗组患者胸腔积液VEGF水平明显较对照组更为降低（P<0.05）。治疗组患者出现骨髓抑制、胃肠道毒副反应、肝肾功能损害等发生率均低于对照组（P<0.05）。两组无咯血、血栓形成等不良事件发生。结论：安罗替尼联合华蟾素治疗NSCLC恶性胸腔积液的疗效显著，且优于联合顺铂，可有效降低VEGF水平，安全性较好。

【关键词】 安罗替尼 华蟾素 非小细胞肺癌 胸腔积液

[Abstract] Objective： To observe the efficacy and safety of Anlotinib combined with Huachansu or Cisplatin Pleural Infusion in the treatment of malignant pleural effusion in patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： From June 2018 to February 2020， 42 patients with NSCLC with pleural effusion after multi-line therapy were randomly divided into two groups， the treatment group was given Anlotinib combined with Huachansu， the control group was given Anglotinib combined with Cisplatin. The therapeutic efficacy and side effects of the two groups were evaluated respectively， and the VEGF levels of the patients after 1 week， 2 weeks and 3 weeks of treatment were compared. Result： The effective rate of the treatment group was 72.7%， which was higher than that of the control group with 35.0% （P<0.01）. The PFS of the treatment group was 89 days， which was also higher than that of the control group with 49 days （P<0.05）. The VEGF level of pleural effusion in the treatment group was significantly lower than that in the control group at 1 week， 2 weeks and 3 weeks after treatment （P<0.05）. The incidence leukopenia， nausea and vomiting， liver and kidney function damage were also lower than those in the control group （P<0.05）. No adverse events such as hemoptysis and thrombosis occurred in the two groups. Conclusion： Amlotinib combined with Huachansu is effective in the treatment of malignant pleural effusion in NSCLC， and it is superior to Cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion， it can effectively reduce the level of VEGF and is safe.

[Key words] Alotinib Huachansu Non-small cell lung cancer Pleural effusion

惡性胸腔积液是最常见的恶性肿瘤并发症之一，中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）常常合并恶性胸腔积液，恶性的胸腔积液形成是直接导致晚期NSCLC不良预后的重要危险因素[1]。安罗替尼是一种新型的抗恶性肿瘤治疗药物，在抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长方面的临床效果显著，具有较好的特异性及安全性[2]。2018年5月8日被cFDA批准用于肺癌的三线及以上治疗，且被中国临床肿瘤学会（Chinese society of clinical oncology，CSCO）纳入指南使用[3]。笔者通过随机分组的研究，对比了安罗替尼联合使用华蟾素与其联合使用顺铂胸腔内灌注治疗NSCLC恶性胸腔积液的临床治疗的疗效及临床相关的毒副反应情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月-2020年2月在本科收治的42例多线方案多次治疗后的局部晚期或转移性NSCLC伴恶性胸腔积液患者，男31例，女11例。以数字表法将患者随机分为治疗组22例，对照组20例。（1）纳入标准：①患者年龄18～70周岁。②ECOG评分≤2分。③局部晚期或转移性NSCLC患者既往已行规范化疗两种方案以上后再次进展或復发的，若患者基因检测存在EGFR基因突变或ALK阳性，应在接受相应的分子靶向药治疗进展后，接受化疗两个方案再次进展或复发。④合并经化疗药物和/或生物反应调节剂治疗无效≥1个月的初治或者曾腔内治疗后仍出现中等量以上的胸腔积液;经过多种化疗药物和/或其他药物腔内治疗无效≥1个月，现仍存在大、中量恶性胸水。⑤预计生存期3个月及以上。⑥评估患者肺、心、肝、肾等脏器功能及凝血功能大致正常。⑦1个月内无大创伤的或手术[4]。（2）排除标准：①对使用本品任何一种主要化学药物成份或其他药物性质过敏者;②中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者;③重度心、肝、肾功能不全患者;④女性患者处于妊娠期及哺乳期[4]。所有患者均知情并签署治疗同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组患者均给予盐酸安罗替尼胶囊（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg），用法用量：12 mg/次，1次/d，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，3周为一个疗程。经彩超定位诊断后行胸腔穿刺置管分次引流胸腔积液至干净（24 h内引流量≤1 000 mL）。治疗组胸腔注射华蟾素（生产厂家：安徽金蟾生化股份有限公司，批准文号：国药准字HZ34020274，规格：10 mL），用法用量：60 mL行胸腔注射，2次/周，4次为一个疗程，嘱患者每15分钟缓慢变换体位，3 d后再次引流干净后按前方法用药。对照组采用顺铂（生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司，批准文号：国药准字H20040813，规格：6 mL︰30 mg），用法用量：按40 mg/m2生理盐水稀释至60 mL行胸腔注射，2次/周，4次为一个疗程，余同治疗组。

1.3 观察指标及评价标准 在治疗后1个月后对所有患者进行检验。（1）临床症状。①完全缓解CR：胸腔积液完全消失，且4周没有复发;②部分缓解PR：胸腔积液减少至50%以下，且后续观察中增长缓慢;③病情稳定SD：胸胸腔积液减少0～50%，且缓慢增长;④病情进展PD：治疗4次后，胸腔积液仍持续增长[5]。以WHO制定的胸腔积液评价方案为标准评估患者治疗的近期疗效，主要比较两组患者的胸腔积液总体客观缓解率（ORR）及无进展生存时间（PFS）。ORR=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）参照Karnofsky评分（KPS）评价患者生活质量，按照评分变化分为：改善（治疗后KPS增加≥10分），稳定（KPS变化<10分），降低（KPS减少>10分）[5]。同时记录两组患者胸腔积液情况，比较其治疗前及治疗1、2、3周后胸腔积液VEGF水平。按照NCI-CTCAE 3.0版标准进行评价和分级，比较两组患者治疗期间毒副反应发生情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，比较采用U检验。计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两间患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者的近期疗效、生活质量比较 随访至2020年5月，治疗组22例患者共行胸腔积液引流及药物灌注治疗52次，平均2.36次/例;对照组20例患者总共行56次胸腔积液引流及药物灌注，平均2.8次/例。全组84例患者均可客观评价近期的疗效，治疗组患者胸腔积液ORR为72.7%，显著高于对照组，有统计学差异（P<0.01）。治疗组患者胸腔积液PFS为89 d[95%CI（36，163）]，明显长于对照组49 d[95%CI（19，72）]，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组及对照组患者生活质量改善分别为16、10例，生活质量稳定分别为5、7例，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后胸腔积液VEGF水平比较 治疗后1、2、3周，治疗组患者胸腔积液VEGF水平较治疗前显著降低且低于同期对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗期间毒副反应情况比较 两组患者均未出现大咯血、血栓形成、重度肝肾功能损害等严重毒副反应。其中治疗组白细胞计数减少6例（27.27%）、红细胞计数下降5例（22.73%）、消化道反应6例（27.27%）、腹泻2例（9.09%）、高血压1例（4.55%）、肝肾功能损伤4例（18.18%）。相比较而言，对照组出现白细胞减少、恶心呕吐、肝肾功能损伤发生率较高，分别为11例（55.00%）、12例（60.00%）、10例（50.00%）。两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），所有患者经对症处理后缓解。见表4。

3 讨论

晚期NSCLC患者常常合并胸腔积液，若治疗不理想，会严重影响患者的呼吸和循环功能，降低生活质量，增加死亡风险[6]，全身治疗联合胸腔内局部药物灌注治疗是目前临床上临床上应用的最常见方法[7]。随着将抗血管生成类药物应用于多种实体瘤治疗的疗效逐渐得到证实，此类药物已经发展成为治疗恶性胸腔积液的优选药物之一[8]。VEGF是反映肿瘤血管生成的特异性正向调控因子，也是参与胸腔积液形成的关键，检测胸腔积液VEGF水平能够用于评估患者病情和预后[9]。安罗替尼属于多靶标小分子酪氨酸激酶的竞争性抑制剂，对VEGFR、PDGFR、FGFR等激酶均有良好的抑制作用[10]，能与VEGF受体竞争性结合，抑制肿瘤新生血管的形成，从而达到抑制其生长的目的[11]。华蟾素是中药蟾蜍的有效成分制剂，有关研究显示其对多种恶性肿瘤均有良好疗效，相关药理实验、临床应用等证实华蟾素可以通过抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，逆转肿瘤耐药，增强机体免疫效应而发挥抗肿瘤作用[12]。王琳等[13]研究显示华蟾素能够降低患者血VEGF水平，抑制肿瘤组织中VEGF表达，诱导肿瘤细胞凋亡。李岳勇等[14]应用华蟾素联合TACE治疗可降低TSGF表达水平，抑制肝癌患者VEGF表达，从而减缓肿瘤复发转移及残余病灶的进展。黄茂林[15]应用华蟾素胶囊联合吉西他滨和顺铂治疗晚期NSCLC患者，提高了治疗率，抑制肿瘤侵袭，减轻毒副反应。顺铂主要通过引起DNA复制障碍而抑制癌细胞分，文献[16]报道，其临床用药有效率为45%～80%。在安全性方面，文献[17-20]显示，安罗替尼治疗的常见AEs有：骨髓抑制（白细胞、红细胞减少）、肝肾功能损伤、血脂代谢异常、厌食纳差、高血压、腹泻、促甲状腺激素升高、消瘦、口腔黏膜炎、倦怠乏力、手足综合征等。

本临床试验显示，采用安罗替尼联合华蟾素或顺铂胸腔灌注均为治疗NSCLC伴恶性胸腔积液的有效方法，其中安罗替尼联合华蟾素治疗总有效率高达72.7%，显著优于联合顺铂治疗。治疗组患者胸腔积液VEGF水平在治疗后1、2、3周均显著低于对照组，证实安罗替尼联合华蟾素胸腔灌注能够相互协同，更好地降低VEGF水平，抑制肿瘤血管生成，减少胸水生成，这应该是治疗组总有效率较高的原因。本研究中安罗替尼联合华蟾素在白细胞减少、消化道反应、肝肾功能损伤方面，毒副反应显著低于联合顺铂化疗组，未发现治疗相关性大咯血、血栓形成、凝血功能严重障碍等事件发生。

鉴于多为晚期患者，无论从理论、实验研究或临床实践角度，研究结果显示安罗替尼联合华蟾素胸腔灌注治疗非小细胞肺癌伴恶性胸腔积液具有优势，可显著降低VEGF水平，能明显改善患者的生活质量，且毒副反应较低，安全性较好，值得进一步探索。

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（收稿日期：2020-06-04） （本文编辑：周亚杰）