伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病治疗研究进展

吴安　戎春梦　孙烨　牧启田　盛立霞　欧阳桂芳

【摘要】 伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是2008年世界卫生组织正式命名的急性髓系白血病的一种独特亚型，占所有AML-MRC的25%～34%，与非AML-MRC相比，其预后更差。AML-MRC患者多见于老年人，常有严重贫血症状，对传统化疗不耐受且缓解率很低，因此针对AML-MRC的治疗一直是国际公认的难题。随着DNA芯片、二代测序等技术的广泛应用，AML-MRC的遗传学本质不断被发现，对其个性化治疗也在不断发展。目前除了化疗及造血干细胞移植外，一些新兴的治疗方案如脐血干细胞移植、免疫治疗及靶向治疗等不断在AML-MRC中应用，且取得了较好的临床疗效，但仍有许多不足需要进一步研究。本文的主要目的是讨论各治疗方案对AML-MRC的临床疗效，总结各新型治疗方案及相关临床试验在AML-MRC中的应用，并探索对其治疗潜在的发展方向。

【关键词】 骨髓增生异常 急性髓系白血病 化疗 靶向治疗 免疫治疗

[Abstract] Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes （AML-MRC） is an unique subtype of acute myeloid leukemia which officially named by the World Health Organization in 2008， accounting for 25%-34%， and has a worse prognosis than non-AML-MRC. AML-MRC patients are more common in elderly with severe anemia and intolerant to conventional chemotherapy with low remission rate. Therefore， the treatment of AML-MRC has been an internationally recognized problem for a long time. With the widespread application of DNA chip， next-generation sequencing and other technologies， the genetic essence of AML-MRC has been continuously discovered and the personalized treatment has also been developed. Currently， in addition to chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation， other emerging treatments such as cord blood transplantation， immunotherapy and targeted therapy are constantly been applied in AML-MRC patients which obtain well clinical effects， but there are still many deficiencies needing to be further studied. The main purpose of this article was to discuss the clinical efficacy of different treatment for AML-MRC， summarized the application of different new therapies and related clinical trials， and discussed the potential development direction of treatment for AML-MRC.

[Key words] Myelodysplasia AML-MRC Chemotherapy Targeted therapy Immunotherapy

First-authors address： Ningbo University School of Medicine， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.043

與骨髓增生异常特征相关的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的概念在1982年被首次提出，此后2001年引入了“伴多谱系发育不良的AML”这一新的亚型，将以骨髓增生异常综合症样表现为特征的AML病例归入此类型。2008年WHO修订后正式将其命名为“伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）”。并定义为外周血或骨髓中具有至少20%的原始细胞，且髓系中至少两系≥50%的细胞有病态造血，或有此前的（myelodysplasia syndrome，MDS）或骨髓增殖性肿瘤病史，或有MDS相关的细胞遗传学异常。该病作为一类新的亚型，具有老年人多见，化疗缓解率低、预后差等特点。对AML-MRC患者的治疗一直是国内外学者不断研究的热点。除了传统化疗及造血干细胞移植，许多新兴的治疗方案如脐血干细胞移植、免疫治疗及靶向治疗等在AML患者中应用，且取得了较好的临床疗效。因此，本文的主要目的是讨论上述治疗方案在AML-MRC患者中的临床疗效，并探索对其治疗潜在的发展方向。

1 AML-MRC的定义

伴骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病（acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes，AML-MRC）是2008年世界卫生组织（The World Health Organization，WHO）正式命名的一个急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）亚型，占所有AML的25%～34%，定义为外周血或骨髓中具有至少20%的原始细胞，且髓系中至少两系≥50%的细胞有病态造血，或有此前的（myelodysplasia syndrome，MDS）或骨髓增殖性肿瘤病史，或有MDS相关的细胞遗传学异常[1]。AML-MRC多见于老年人，且预后差、缓解率低，因此该病的治疗一直是国际公认的难题。

2 AML-MRC的治疗

AML-MRC的治疗至今无国际统一标准，由于AML-MRC比非AML-MRC患者具有更低的完全缓解（complete remission，CR）率和總生存（overall survival，OS）率，并且对传统化疗反应差[2]，探索新的方法来治疗AML-MRC显得尤为重要。目前除了化疗及造血干细胞移植外，具有前景的治疗方法还有脐血移植、免疫治疗及靶向治疗等，这些治疗在血液病领域都有着重大的突破。

2.1 化疗 “DA3+7”（D：柔红霉素，A：阿糖胞苷）方案作为AML的标准化疗方案，CR率可达60%～80%，但在AML-MRC治疗中其优势并不明显，CR率仅为30%～50%[3-5]。最新一项研究与上述结果较一致，在接受标准或大剂量化疗的AML-MRC组中，其CR率为51%，总反应率（overall response rate，ORR）为69%，接受去甲基化药物（Hypomethylating Agents，HMA）单药治疗组中ORR也为69%，而在低剂量阿糖胞苷治疗组中ORR仅为57%[6]。

HMAs作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA甲基化过程，诱导肿瘤细胞凋亡或向正常细胞分化，包括地西他滨和阿扎胞苷，已成为高危MDS的标准化疗方案。一项多中心随机Ⅲ期临床试验（AZA-AML-0013）证实，相比于传统治疗（标准化疗、低剂量阿糖胞苷、支持治疗），阿扎胞苷在AML-MRC患者中显示出独特优势[7-8]。相比之下，地西他滨单药对AML-MRC的疗效并不显著。有报道地西他滨+减量CAG方案治疗初发MDS/AML患者CR率可达80%～95%[9]。我国学者首次报道了该方案对AML-MRC治疗的影响，Liu等[10]发现地西他滨+减量CAG方案组的CR率显著高于常规CAG方案组（81.0% vs 52.4%，P=0.05），但在OS方面差异无统计学意义。此后一篇报道也支持上述结论，认为地西他滨+减量CAG方案在改善AML-MRC疾病缓解效果方面具有优势，但不能提高患者的生存率[11]。

CPX-351（Vyxeos）是由阿糖胞苷和柔红霉素按照5∶1的比例组合形成的脂质体，是首个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗成人AML-MRC及治疗相关AML的药物。它通过提高骨髓中的药物浓度，促进药物进入AML细胞内而发挥更强的抗白血病效应[12]。一项Ⅲ期临床试验（CLTR0310-301）纳入了309例60-75岁的AML-MRC和t-AML患者，与标准化疗方案“DA3+7”相比，CPX-351组具有更长的OS（9.56个月 vs 5.95个月，P=0.003）和更高的ORR（47.7% vs 33.3%，P=0.016）[3]。为了进一步研究CPX-351对小于60岁AML-MRC患者的疗效，Przespolewski等[13]分析了30例使用CPX-351的AML-MRC和t-AML患者，结果显示其OS仅为7个月，ORR为46.7%。此结果与上述报道不同，可能需要进一步扩大样本例数。正在进行的一项Ⅱ期单臂临床试验主要针对CPX-351在小于60岁的继发AML（sAML）患者的临床疗效分析（NCT04269213），此研究的成功将为CPX-351应用于更低年龄的AML-MRC提供重要的理论依据。

2.2 移植 异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplant，allo-HSCT）是中高危AML最有效的治疗手段。Ikegawa等[14]分析了147例行allo-HSCT的AML患者的预后特征，发现AML-MRC不是其独立预后因素，allo-HSCT在AML-MRC和AML-NOS中具有相似的预后（2年OS：48% vs 59%）。Lee等[15]的报道与上述结论较一致，不同的是他们发现AML-MRC相关的细胞遗传学异常在HSCT中具有独立预后因素。但是一项纳入了4091例AML-MRC和3964例AML-NOS的大型研究发现，移植后的AML-MRC患者具有更低的OS（3年OS：35.5% vs 50.6%，P<0.001）和更高的无复发死亡率（26.3% vs 22.0%，P<0.001）。为了更好地评估移植对不同情况下AML-MRC患者的临床疗效，Harada等[16]建立了一个新的AML-MRC预后危险分层模型，他们认为相比于AML-NOS，伴一系骨髓病态造血的AML-MRC患者移植后预后较好，既往有MDS病史或伴del（7q）异常的AML-MRC患者预后和AML-NOS相似，而伴单体核型、复杂核型以及del（5q）异常预后较差。此外，在AML-MRC中，患者更难获得CR，但获得CR后的患者移植后具有更高的OS。

人类白细胞抗原（HLA）全相合是allo-HSCT 最合适的供体选择，其移植治疗效果最佳，排异反应发生率最低，但由于HLA全相合移植过程及供者寻找较困难，接受单倍体造血干细胞移植（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）的患者有相对更多的机会，近年来我国接受haplo-HSCT 患者的比例逐年升高。国内学者发现，haplo-HSCT对CR1期AML-MRC的疗效与其他高危AML患者相似，因此可将其作为缺乏HLA全相合同胞供者情况下的一线选择[17]。此外，朱江等[18]回顾性分析了非血缘脐血干细胞移植（Cord blood transplantation，UCBT）和同胞HLA全相合HSCT治疗MDS-EB/AML-MRC患者的临床疗效，结果显示UCBT治疗AML-MRC患者可获得更好的移植后生存质量。与此同时，国外一项研究证实了haplo-HSCT在治疗sAML期间出现的移植物抗宿主病方面的预后比UCBT更佳，但是在缺乏合适的供体时，UCBT仍是一个有效的选择[19]。

虽然allo-HSCT对AML-MRC患者的疗效不具有显著性，但目前为止移植仍是治愈该病的唯一有效手段。随着技术的进步，有望根据AML-MRC患者特有的遗传学、形态学特征以及配型情况个体化选择移植方案，提高移植成功率，减少移植物抗宿主病的发生。

2.3 靶向治疗 抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）基因蛋白家族调控细胞线粒体凋亡途径，抑制其表达可以抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移，并减少对抗肿瘤药物的耐药[20]，因此研发Bcl-2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡具有重要意义。

Venetoclax是一种口服、强效的BCL-2小分子抑制剂，2018年11月FDA批准其与阿扎胞苷/地西他滨/低剂量阿糖胞苷联合用于治疗年龄在75岁以上或有合并症而不能行强烈化疗的成人初发AML[21]。一项Ⅱ期单臂试验评估了Venetoclax治疗高危復发/难治性AML患者的临床疗效，其中sAML占41%，而ORR仅为19%，虽然Venetoclax单药治疗效果不佳，但仍可表现出其对AML的安全性和临床活性[22]。此后，一项Ⅰ期试验表明，Venetoclax联合地西他滨/阿扎胞苷治疗sAML具有和初发AML相同的CR+血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率（均为67%）（NCT02203773）[23]。以此为基础，Huemer等[24]研究了7例sAML对Venetoclax的治疗反应情况，所有病例均不能耐受化疗且对HMA治疗无效，其中4例既往有MDS病史，结果表明Venetoclax可以显著改善预后，研究还发现，相比于BCL-2低表达组，Venetoclax在BCL-2高表达组有更高的OS（24 d vs 364 d，P=0.018），提示Venetoclax对HMA治疗失败的尤其是BCL-2高表达的AML-MRC患者具有独特的治疗效果。

赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）是在2004年被发现的首个组蛋白去甲基化酶，介导许多细胞信号传导通路，并参与肿瘤的发生和发展。组蛋白特异性甲基化的改变可以促使AML细胞中基因表达或转录异常，LSD1抑制可诱导髓系分化相关的基因表达，最终抑制细胞增殖和体内肿瘤生长[25]。迄今为止，已经报道了许多LSD1抑制剂如RG6016、GSK-2879552、INC059059、IMG-7289和CC-90011等，正在接受临床评估以治疗AML、MDS、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等疾病[26]。国外一项体内试验显示，LSD1抑制剂NCD38对伴复杂核型的AML-MRC具有较好的疗效[27]，此研究提示开发LSD1抑制剂极有希望成为治疗AML-MRC的新型药物。

2.4 免疫治疗 目前免疫治疗的研究热点包括：免疫检测点抑制剂（PD-1/PD-L1）、抗体药物耦联、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、新型双特异性单抗、树突状细胞疫苗和NK细胞治疗等，将成为AML免疫治疗的新策略。

近年来，PD-1/PD-L1的作用被广泛研究，其被认为是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要机制。目前已有研究发现PD-1/PD-L1抑制剂在实体肿瘤例如肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌中有显著疗效[28-31]。国外有研究表明PD-L1的表达与MDS向AML转化以及AML进展、早期复发有关。他们注意到在MDS向AML进展过程中，PD-1和PD-Ll在T细胞和AML细胞上的表达分别逐渐增加，这提示了PD1/PD-L1可能参与了AML-MRC的发生发展[32]。因此阻断PD1/PD-L1通路有望对PD-L1高表达的AML-MRC起到较好的临床疗效，但仍需要进一步的研究来验证。

CD33是早期髓系细胞分化抗原，在90%以上的AML患者中都有表达，因此CD33成为AML治疗的重要靶点。吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）作为抗体药物偶联物，在低中位组AML中具有显著的疗效，而在高危组AML中疗效欠佳，但对CD33高表达的AML的治疗具有较高的敏感性[33-34]。由于CD33单抗治疗效果不佳，且没有针对AML-MRC临床疗效的研究，Sekeres等[35]对其与三氧化二砷连用治疗高危MDS以及sAML进行了研究，并取得了较好的临床疗效。此外，GO联合阿糖胞苷和去甲氧柔红霉素被证实对sAML有效[36-37]，目前一项临床试验通过CD33-CAR-T治疗CD33阳性的难治复发性AML有望改善AML-MRC的预后（NCT03126864）。此外还有CAR-T、NK细胞治疗等在AML中都具有较好的前景，但尚无针对AML-MRC的研究，因此，免疫治疗AML-MRC任重而道远。

迄今为止，传统化疗及造血干细胞移植仍是AML-MRC的主要治疗手段，CPX-351是目前唯一被认可对AML-MRC治疗有效的手段。许多新兴的治疗如靶向治疗、免疫疗法等在AML治疗中不断取得突破性进展，也对AML-MRC的治疗提供了新的治疗思路。但仍存在许多不足，如远期预后及副作用等，考虑到AML-MRC患者多为老年人，不能耐受强烈化疗，研发针对其个体化治疗策略具有挑战性。希望在将来随着人们对AML-MRC的生物学及临床特征的不断深入了解，可以将不同治疗方案相互结合来最大限度延缓MDS向AML转化以及AML-MRC的进展，不断提高患者的缓解率、延长生存时间以及改善生活质量。

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（收稿日期：2020-10-30） （本文編辑：程旭然）