自噬调控2型糖尿病患者胃癌发生机制的研究进展

杨翠英 谭云波 陈奕明

【摘要】 胃癌严重影响人们的生存和生活质量，研究表明2型糖尿病与胃癌关系密切，两者相互促进，但相关发病机制尚不十分明确。多项研究证实了自噬在胃癌与2型糖尿病两种疾病中普遍呈高表达，并且在两种疾病的病理生理过程中均发挥了重要作用，但是作用机制尚不清楚。本文就自噬、胃癌与2型糖尿病三者之间的关系进行文献回顾，认为自噬可能是2型糖尿病与胃癌相互促进的机制之一。

【关键词】 自噬 胃癌 2型糖尿病

[Abstract] Gastric cancer seriously affects peoples survival and quality of life. Studies have shown that there is a close relationship between type 2 diabetes and gastric cancer， and the two promote each other， but the related pathogenesis is still not very clear. A number of studies have confirmed that autophagy is generally highly expressed in gastric cancer and type 2 diabetes， and plays an important role in the pathophysiological processes of both diseases， but the mechanism remains unclear. In this paper， the relationship among autophagy， gastric cancer and type 2 diabetes was reviewed in the literature， suggested that autophagy may be one of the mechanisms by which type 2 diabetes and gastric cancer promote each other.

[Key words] Autophagy Gastric cancer Type 2 diabetes

First-authors address： Clinical College of Dali University， Dali 671000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.045

消化道惡性肿瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等）在中国死亡率较高，其中胃癌较为常见，其发病率一直居高不下，严重影响人们的生存和生活质量[1-2]。胃癌因为其复杂的发病因素，发病机制多不明确[3]。2型糖尿病与胃癌关系密切，两者相互协同，明显增加了患者的患病风险，但其中相关发病机制尚不十分明确。细胞自噬是通过一个叫自噬体的特殊结构，与溶酶体融合后对过剩的蛋白质以及有缺陷或受损的细胞器进行大量降解的过程[4]。自噬在胃癌与2型糖尿病两种疾病中普遍呈高表达，并且在两种疾病的病理生理过程中均发挥了重要作用，但是作用机制尚不清楚。本文就自噬、胃癌与2型糖尿病三者之间的关系进行文献回顾，以进一步探讨三者的相关作用机制。

1 细胞自噬与胃癌

1.1 胃癌相关情况 目前，恶性肿瘤因为其较高的发病率和死亡率已经在全球范围内成为一个威胁人类健康的重大公共卫生问题，与发达国家如英、美等国相比，中国恶性肿瘤死亡率较高，分别比英国和美国高出约30%和40%，其中与癌症相关的死亡病例中约36.4%来自消化道恶性肿瘤（如胃癌、肝癌和食道癌等），而在美国和英国，只有≤5%的人死于消化道肿瘤[1]。在消化道肿瘤中，胃癌较为常见，其发病率和死亡率一直居高不下，是世界上仅次肺癌和肝癌的第三大致死性恶性肿瘤，全球每年有近70万人死于胃癌[2]。胃癌是一个较为复杂的过程，多种危险因素参与其中，包括幽门螺杆菌（Hp）、环境、基因、饮食习惯、吸烟、饮酒、心理等多种明确病因，此外还包括分子免疫学、胃癌干细胞等新的热点研究因素，在这些因素中，胃癌发生的第一危险因素是Hp感染，可以通过诱发炎症、细胞增殖等多种机制促进胃癌的发生[3，5]。

1.2 自噬的分类及作用 自噬是于1963年由溶酶体的发现者Christian De Duve用透射电子显微镜观察到的含有细胞质的双膜空泡，进而提出的概念[6]。细胞自噬是细胞自食的一种现象，通过一个叫自噬体的特殊结构，与溶酶体融合后对过剩的蛋白质以及有缺陷或受损的细胞器进行大量降解，是一种分解代谢，存在于真核生物中，对细胞内环境平衡的稳定意义重大，此外，自噬还可以通过细胞内成分的循环来减轻营养缺乏、代谢紊乱、缺氧等引起的细胞应激反应[4]。目前发现的主要有三种自噬，包括微自噬、分子伴侣介导的自噬以及大自噬，每一种自噬都是通过不同的方式将需要降解的物质运送到溶酶体，在三种自噬中，大自噬最普遍，所以绝大多数研究都集中于大自噬[7]。微自噬属于非选择性自噬，通过溶酶体的内翻或凸起，将细胞质的成分直接摄取到溶酶体中降解，整个过程中都未形成自噬小体[8]。分子伴侣介导的自噬是属于选择性的自噬，分子伴侣识别细胞内特定蛋白质后将其定位于溶酶体降解，从而消除细胞中变异或受损的蛋白质，在维持细胞蛋白质稳定中发挥重要作用[9]。大自噬是通过吞噬泡的形成而启动的，既存在选择性自噬也存在非选择性自噬，它通过载体将特定的物质（即选择性自噬）或大块的细胞质（即非选择性自噬）隔离到一个自噬小体中形成吞噬泡，与溶酶体的融合后降解，其中选择性自噬的载体可以是线粒体（也称线粒体自噬）、内质网（也称内质网自噬）、溶酶体（也称溶酶体自噬）、蛋白酶体（也称蛋白酶体自噬）、细胞核（也称核噬菌体）或微生物（也称病原体自噬）[10]。特定的自噬相关基因（Autophagy-related gene， Atg）参与自噬体的产生、成熟以及最终的降解，Nakamura等[8]在出芽的酵母中发现的自噬相关基因超过了40个。通过自噬相关基因表达的多蛋白复合物，在自噬的不同步骤中发挥作用，尽管存在多种自噬相关基因，但是一个自噬相关基因被抑制就足以阻止自噬的发生[11]。

多项研究表明，细胞自噬在多种疾病的病理生理过程中发挥重要作用，比如恶性肿瘤、炎症、血管疾病等[12-13]。然而自噬在肿瘤的进展和治疗中发挥的作用是不确定的，受到肿瘤的分期、肿瘤的类型、治疗的方法等多种因素的影响[7]。癌细胞因为其较强的增殖能力，对能量和特定代谢物的需求可以通过自噬来提供，这种情况下的自噬是有利于肿瘤细胞生存的，可以作为其在特殊环境中发展的防御方式;与之相反的，维持肿瘤细胞存活所必需的蛋白和细胞器可能会被异常的自噬活性不适当的降解，对癌症的早期有抑制作用，自噬抑制剂如，氯喹和羟基氯喹，目前也被用于治疗各种癌症，并取得一定疗效[9-10，14]。

1.3 自噬与胃癌的相互关系 Hp感染是导致胃癌发生的主要病因，其发病的分子机制尚有待进一步探究阐明[15]。研究表明，Hp感染诱发胃癌的信号通路可以通过自噬介导来发挥作用，常见信号通路有Wnt/β-catenin信号通路、PI3K/Akt/mTOR信号通路、NF-κB信号通路、TGF-β信号通路、VEGF信号通路、miRNAs相关信号通路等，每条信号通路各自发挥作用又可以相互影响[16]。这些信号通路可能与Hp产生的毒力因子及自噬相关基因有关，可以启动异常信号通路，使细胞逃避自噬，最终诱导胃癌的发生[17]。与之相反，有研究表明在Hp感染的早期，自噬可以起到保護胃黏膜上皮细胞的作用，通过清除正常细胞内的细菌感染[18]。

在胃癌的发生、发展过程中多种自噬相关基因发挥作用，如Beclin-1（酵母Atg6的哺乳动物同源物）、微管相关蛋白轻链3（MAP1-LC3或LC3，酵母Atg8的哺乳动物同源物）等[10]。其中，Beclin-1是PI3K复合物的一个组成部分，可以参与吞噬细胞和自噬体的生物合成[18]。研究表明，Beclin-1与肝癌、胰腺癌、大肠癌等多种消化道恶性肿瘤均密切相关[19]。Giatromanolaki等[20]通过对121名胃癌患者的胃癌组织中Beclin-1表达的免疫组化分析，发现51%的胃癌组织中Beclin-1呈高表达，是检测的大部分胃癌中重要的自噬信号分子。费秉元[21]分别通过患者胃癌组织和建立小鼠癌瘤模型两种实验方式，利用免疫组化、RT-PCR和 WB（Western Blot）等技术进行自噬相关标记物的检测，发现Beclin-1在Ⅰ期和Ⅱ期胃癌标本中有较高表达，而在Ⅲ期胃癌标本中表达低于前两期，且Beclin-1与淋巴结转移无明显相关性。被γ-干扰素（IFN-γ）刺激后的胃癌细胞和组织中Beclin-1和LC3的表达量都有增加，且IFN-γ诱导激活自噬后可以抑制肿瘤细胞的增殖[22]。Beclin-1表达增加提示预后更佳[10]。同时，Beclin-1的抑制可能是一些预后不良的患者特征，当然这并不意味着这些肿瘤不使用其他途径来激活自噬，在Beclin-1缺失的情况下，也可以绕过Beclin-1的作用激活自噬，因此即使在Beclin-1阴性的肿瘤中也可能存在较高的自噬表达[23-24]。

自噬与胃癌之间的关系较为复杂，自噬在胃癌中普遍高表达，在胃癌不同阶段发挥不同的作用，其中发挥促进作用或是抑制作用有待进一步探究，更明确的了解自噬在胃癌中发挥作用的相关机制，可以更好地为胃癌的预防、治疗及预后做出新的贡献。

2 胃癌与2型糖尿病

2.1 糖尿病相关情况 糖尿病被定义为一种以血糖升高为主要特征的常见慢性代谢性疾病[25]。目前，糖尿病作为一个社会公共卫生问题日渐严峻，2017年国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）发布的第8版糖尿病地图数据中，全世界共约4.25亿成人（20～79岁）糖尿病患者，而中国成人糖尿病患者的数量高达1.14亿，位居全球第一，糖尿病患者有视网膜病变、肾病、周围神经病变、心脑血管疾病、下肢动脉病变等多种远期并发症，严重威胁着人类健康[26]。糖尿病主要分为以胰岛B细胞凋亡为主的1型糖尿病和以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病（T2DM），其中最常见的是后者;遗传、环境、社会、自然等多种因素影响糖尿病的发生，包括人口老龄化、肥胖、高血压、不良生活方式、污染、辐射、心理、饮酒、睡眠和运动等[26]。T2DM在儿童、青少年和青壮年中的患病率正在急剧上升，且发病年龄越小（40岁以下），患病时间越长，出现并发症的风险也随之增加[27]。有研究表明，T2DM与多种消化系统恶性肿瘤关系密切相关，如胰腺癌、肝癌、结直肠癌等，一方面，消化系统恶性肿瘤患者继发T2DM发病率较高，另一方面，T2DM患者较非糖尿病患者继发消化系统恶性肿瘤的发病率也更高，而两者之间的发病机制尚未完全明确[28]。

2.2 糖尿病与胃癌的相互关系 T2DM被认为是胃癌的独立危险因素之一，任辉等[29]通过回顾性分析我国浙东地区T2DM与胃癌之间的相关关系，认为糖尿病可以引起患者Hp感染率的升高，在血糖控制欠佳的糖尿病患者中更易诱发胃癌，可能的原因如下：一是糖尿病患者胃肠动力改变和黏膜屏障破坏形成有利于Hp生长的环境;二是葡萄糖可作为能源物质促进胃癌的发展及转移;三是糖尿病患者免疫功能下降，自身内环境紊乱，长期服用降糖药等也增加了患胃癌的风险。有回顾性分析发现胃癌合并T2DM老年患者（60～73岁），在根治术后血糖水平明显升高，胃癌合并T2DM的老年患者中血糖、肿瘤标志物及炎症因子水平明显升高，T2DM可能是胃癌根治术后预后不良的危险因素之一[30]。台湾一研究表明，糖尿病患者患胃癌死亡的风险较高，尤其是25～64岁的患者[31]。在围手术期，胃癌合并T2DM患者出现血糖波动概率比单纯胃癌患者更高，高血糖可能是引起术后感染的主要危险因素之一，研究者同时发现，胃癌合并T2DM患者手术方式选择Roux-en-Y式重建的恢复优于Billroth Ⅱ式重建[32]。

目前，糖尿病较高的发病率及病死率给公共卫生事业造成巨大的压力，多项研究表明，糖尿病与胃癌关系密切，两者相互协同，明显增加了患者的患病风险，然而究竟是糖尿病导致胃癌，还是胃癌导致糖尿病，目前仍不清楚，了解两者之间的相互作用机制，对胃癌的治疗及减少术后并发症意义重大，目前尚需进一步研究[30-33]。

3 細胞自噬与2型糖尿病

研究表明，糖尿病发生的基础是葡萄糖稳态失调，胰岛B细胞可以通过血糖水平调节胰岛素水平，葡萄糖可以通过线粒体代谢产生三磷酸腺苷（ATP）和活性氧（ROS），是刺激胰岛素分泌的重要信号，1型糖尿病与2糖尿病主要发病机制不完全相同，但是胰岛B细胞的衰竭和死亡在这两种疾病发病机制中均起着关键作用[34]。在健康患者对照组的血浆中，自噬标志物Atg7和Beclin-1明显低于T2DM患者，这表明自噬可能在T2DM的病理生理过程中发挥作用[35]。高血糖会导致过量的活性氧（ROS）水平，从而导致氧化应激，而长期高水平的胰岛素分泌会增加内质网的负担，引起内质网应激，自噬受氧化应激和内质网应激的刺激，可以抑制B细胞凋亡，ROS也可以通过驱动DNA突变来控制肿瘤的发生[14，33]。同时，自噬还可以通过延迟细胞凋亡和减轻自适应反应的不利影响从而促进B细胞的生存，加快内质网应激[36]。目前，二甲双胍、罗格列酮等均是治疗糖尿病的有效药物，都已被证实可以刺激B细胞的自噬;在体外条件下，二甲双胍可以在刺激B细胞自噬的同时防止细胞凋亡[37]。在糖尿病晚期并发症糖尿病肾病患者血清中Beclin-1水平较低，且与尿蛋白水平呈负相关，以上这些研究都强调了自噬在胰岛B细胞中发挥着保护作用，可以抑制糖尿病的发生发展。与之相反的，有动物实验研究表明高表达的Beclin-1可以导致大量的胰岛细胞凋亡，抑制B细胞凋亡的药物西格列汀，也可降低Beclin-1、Atg3及Atg12等自噬标记物的合成[38]。

多项研究表明，自噬相关标记物在T2DM患者中呈普遍高表达状态，其中既有促进作用也有抑制作用，在T2DM的发生和发展中起到重要的作用，但是具体的作用机制尚需进一步阐明[35，37-38]。

自噬标记物在胃癌和T2DM两种疾病中均呈普遍高表达的状态，参与两种疾病的病理生理过程并发挥了重要作用，但是作用机制尚不明确，大多数结果是模糊甚至相矛盾的。T2DM与胃癌可以相互促进，增加患病风险，但相关发病机制尚不十分明确，自噬与两种疾病关系密切，可能是T2DM与胃癌相互促进的机制之一。目前还需要更多的实验室或临床研究来探讨自噬在疾病中发挥作用的机制，特别是自噬调节与癌症代谢和糖代谢之间的相互关系，这对于探究自噬、胃癌与T2DM三者之间关系意义重大，可以进一步阐明三者的相关作用机制，从而将细胞自噬更好地用于临床工作中。

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（收稿日期：2020-08-24） （本文编辑：田婧）