家族聚集性肺癌一家系报告

黄盼盼，陈国荣

(1.新乡医学院第三临床学院，河南 新乡 453003；2.新乡医学院第三附属医院肿瘤内科，河南 新乡 453003)

肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤，其发病率及病死率均居世界第1位[1]。目前关于肺癌的具体发病机制尚不完全清楚，有研究发现，炎症在肺癌的发生、发展中起着一定的作用，且可以促进肿瘤细胞的增殖与转移[2]。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是常见的炎症因子，三者在血清中的水平可能与肺癌的发生、发展有关。本研究通过对1例肺癌聚集性家系进行分析，探讨IL-6、VEGF、CRP与肺癌之间的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2015年10月就诊于新乡医学院第三附属医院肿瘤内科的肺癌患者(先证者)及其所在家系3代中的其他3例患有肺癌的患者为观察组，家系中其他目前未发现有肺癌征象的14例成员为对照组。本研究获医院医学伦理委员会批示，患者及参与研究的家系成员知情同意。

1.2 2组研究对象血清中IL-6、VEGF、CRP水平的检测采集观察组3例患者(1例因死亡未抽取血液标本)及对照组7例(2例死亡，5例因拒绝未抽取血液标本)研究对象的空腹静脉血4 mL，37 ℃、3 000 r·min-1离心3 min，分离血清，分装于EP管中，编码清楚后置于-80 ℃超低温冰箱中保存备用。采用电化学发光法检测血清中IL-6水平，化学发光法检测血清中VEGF水平，透视免疫比浊法检测血清中CRP水平。

1.3 统计学处理应用 SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，由于样本例数较少不符合正态分布，以中位数(M)表示，组间比较采用非参数秩和检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 先证者家系肺癌发生情况先证者所在家系直系3代中共18人，其中男10人，女8人。第1代已死亡，第2代中4例患肺癌，其中2例因患病已死亡，其他14例直系家庭成员目前尚未发现肺癌征象(图1)。

先证者为第2代直系家族中第3位男性，66岁，吸烟10 a，每日10支，已戒烟20 a。2015年7月无明显诱因出现左腋下疼痛、呈持续性钝痛，不能自行缓解，疼痛逐渐加重。2015年10月在中国医学科学院肿瘤医院诊断为右肺腺癌、双肺转移、胸椎转移，行肺穿刺活检示：右肺下叶腺癌，转新乡医学院第三附属医院行胸部CT示：右肺中心型肺癌，肺内转移、纵隔淋巴结转移。该病例于2019年1月26日死亡。

先证者大哥为家族直系中第2代第1位男性，76岁，吸烟20 a，每日8支，已戒烟20 a。2015年5月于新乡医学院第三附属医院行胸部CT提示：左肺上叶尖后段区可见软组织密度肿块，呈分叶状，密度不均匀，内见点状钙化灶，边界较清，边缘见毛刺样影，周围见索条状影，考虑：左肺上叶占位。 2015年6月在中国医学科学院肿瘤医院行“左肺癌切除术”，术后病理学检查结果显示：(左肺上叶)中-低分化腺癌，呈实体型及乳头型，肿瘤累积脏层胸膜，未累积叶、段支气管，支气管切缘未见癌，周围肺未见明显异常，淋巴结转移癌。随访至2020年7月，现一般情况良好。

先证者二哥为家族直系第2代第2位男性，66岁，吸烟15 a，每日10支，已戒烟25 a。2015年10月于新乡市中心医院行胸部CT检查示：右上肺可见团片、结节状磨玻璃影，局部密度不均，可见泡样透亮影，有分叶、毛刺，邻近胸膜索条状牵拉，考虑为右肺占位。2015年11月在中国医学科学院肿瘤医院行“右肺癌切除术”，术后病理学检查结果示：中分化肺腺癌，呈乳头型及附壁型，少部分呈腺泡型，肿瘤大小4.2 cm×1.8 cm×1.0 cm，临近未累及脏层胸膜，未累及叶、段支气管，未见明确脉管瘤栓及神经侵犯。周围肺另见一原位腺癌(直径2.0 cm)，同时可见一不典型腺瘤样增生(直径0.4 cm)，支气管切缘未见癌，淋巴结未见转移癌，术后未行化学治疗及放射治疗等抗肿瘤治疗。随访至2020年7月，现一般情况良好。

先证者四弟为家系中第2代中第4位男性患者，吸烟20 a，每日20支，未戒烟，因肺癌于“中国人民解放军301医院”住院治疗，后并发多处转移于2010年死亡。

图1 先证者家系图

2.2 2组研究对象血清中IL-6、VEGF、CRP水平比较结果见表1。观察组研究对象血清中IL-6、VEGF、CRP水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 2组研究对象血清中IL-6、VEGF、CRP水平比较

3 讨论

肺癌来源于气管支气管黏膜或腺体，又称为原发性支气管肺癌，是中国发病率及病死率最高的癌症[3]。因为肺癌患者早期临床表现不典型，发现时大部分已发展至中晚期，所以预后较差。因此，对于肺癌患者来说，早诊断、早治疗是提高患者生存率的关键,但由于肺癌的生物学特性复杂，导致其早期检出率低。另外，因为肺癌易发生转移，所以肺癌患者远期生存率较低[4]。因此，深入研究与肺癌发生和发展相关的因子及分子机制对于肺癌的诊断及复发、转移的监测具有重要意义。

研究表明，机体受到炎症侵袭时易发生肺癌，其机制可能是在慢性炎症的刺激下，机体可以形成适合肿瘤细胞生长的微环境，从而促进肿瘤的发生[2]。本研究通过观察先证者家系成员血清中IL-6、VEGF、CRP的表达水平，了解该3个炎症因子在肺癌早期预测中是否具有一些意义。

IL-6是一种多功能细胞因子，其在炎症反应、免疫应答和造血方面具有多效性。机体多种细胞均可产生IL-6，包括淋巴细胞和非淋巴细胞，某些肿瘤细胞也能产生IL-6[5]。有研究显示，IL-6是非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)中关键的促肿瘤细胞因子，NSCLC患者血清中IL-6水平高于健康对照组，而IL-6在肺腺癌组织中的阳性表达率显著高于肺鳞状细胞癌[6]。有研究发现，在NSCLC细胞的增殖、侵袭、迁移及血管形成中，IL-6 发挥着重要的促进作用，另外，血清IL-6表达水平的检测还有助于了解患者的免疫状态、判断疾病进展和评估预后[7]，是NSCLC患者预后不良的指标之一。另有研究发现，NSCLC患者的病变组织和外周血中IL-6表达水平均升高，且病变组织中IL-6表达水平与肺癌的临床特征如肿瘤的大小、组织学分型、临床分期、分化程度的高低均具有一定的相关性。该研究提出IL-6、IL-8在血清中的表达水平可能成为肺癌新的辅助诊断指标，以帮助提高肺癌的早期诊断率[8]。本研究结果发现，观察组研究对象血清中IL-6水平显著高于对照组，说明IL-6水平的升高对于肺癌的早期诊断可能具有一定的提示意义。

VEGF作为目前作用最强的促进血管内皮生长的细胞因子之一，能够作用于肿瘤细胞中血管内皮细胞受体，使其发生有丝分裂和迁移，从而促进血管的构建及生长，这一生物学行为是肿瘤细胞发生增殖、侵袭、转移的关键[9]。有研究指出，VEGF在肺癌患者中的表达显著增高，且其增高的水平与肿瘤的TNM分期、淋巴结转移相关，提示VEGF在肺癌的早期诊断、早期治疗及预后评估中有重要的临床意义[10]。本研究中观察组研究对象血清中VEGF水平高于对照组，与上述研究结果一致。

CRP作为一种反映炎症程度的非特异性急性期反应蛋白，在各种急、慢性炎症中其水平均可升高，其表达水平的高低与恶性肿瘤的发病密切相关[11]。有研究报道，血清中CRP水平可作为恶性肿瘤风险评估和预后判断的重要参数，较高水平的CRP预示着NSCLC患者的病情已到晚期，预后不佳[12]。还有研究发现，肺癌组织中CRP的高表达与术后较高的复发率及较差的生存率密切相关[13]。FIALA 等[14]研究报道，CRP表达水平的升高是NSCLC预后的独立危险因素之一。本研究发现，观察组研究对象血清中CRP水平高于对照组。李洁[15]的研究结果显示，肺癌患者血清中CRP表达水平高于健康人及肺部良性肿瘤患者，与本研究结果相一致。

本研究中先证者家系中4例肺癌患者均有吸烟史，肺癌的发生可能与长期的烟雾刺激所导致的慢性炎症有关外，还有可能与他们相似的生活习惯及共同的生活环境有关。因经济条件所限，患者均未进行基因检测。当一个家族中有多例肺癌患者时，建议其他家庭成员进行血清中IL-6、VEGF、CRP表达水平检测，可能有助于肺癌的早期筛查。IL-6、VEGF、CRP检测具有成本低、迅速、可重复的优点，未来会扩大样本量进一步观察其在肺癌诊断中的作用，以便为家族性肺癌的及时诊断提供参考。