间断性θ爆发式磁刺激对自闭症谱系障碍儿童疗效分析☆

杨婷婷 李丹丹 李红 张龙 杨振海 张轶凡 朱春燕

自闭症谱系障碍 （autism spectrum disorder，ASD）是儿童中常见的神经发育障碍性疾病。该疾病病因不明且无法治愈，是影响儿童健康的严重公共问题之一。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种无创性物理治疗技术[1]，能显著改善ASD的核心症状[2-3]。既往TMS研究的刺激靶点主要集中在背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）[4-6]。 而 ASD 的核心症状是社会交往缺陷，与社会交往缺陷相关的关键脑区是颞上沟（superior temporal sulcus， STS）[7-8]，以STS为靶点对ASD患者进行TMS治疗是否有效目前尚缺乏研究。间断性θ爆发式磁刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是一种间歇性重复爆发丛刺激，疗效可能优于常规重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）[1，9]。 基于此，本研究以右侧STS为靶点，采用iTBS干预ASD儿童，旨在为ASD临床治疗提供更可行的方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2019年5月至2020年9月，从合肥市三家大型康复机构招募ASD儿童。入组标准：①由高级职称以上精神科医生诊断，符合《精神障碍诊断与统计手册第5版》ASD诊断标准；②5～12岁；③右利手；④能够配合治疗。排除标准：①有其他精神疾病史（如抑郁症、强迫症等）；②使用其他治疗（如药物、针灸等）；③有脑外伤史或癫痫发作史。共入组31例患者，根据儿童及其抚养人意愿分为研究组17例和对照组14例。

本研究获得安徽医科大学伦理委员会批准。ASD儿童主要抚养人均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 康复训练 两组均进行常规康复训练，包括语言训练、感觉统合训练、音乐治疗和社交训练。每天 80～120 min，每周 5 d，共 4 周。

1.2.2 TMS治疗 研究组在常规康复训练的基础上以STS为靶点进行TMS治疗。Rapid2经颅磁刺激仪（英国 Magstim公司），选用“8”字型线圈，应用荷兰ANT Neuro公司的visors2型导航系统，该系统可通过红外照相系统实时探测患者头部靶点和线圈位置。在患儿磁共振图像中以MNI坐标（x=50.5，y=-57.1，z=7.9）为中心点，半径为 10 mm，构建一个球体，此区域为刺激靶点。TMS刺激模式为高频iTBS，参数：刺激强度为70%静息运动阈值，丛内频率为50 Hz，丛间频率为5 Hz，连续2 s的丛刺激后休息8 s，共刺激600个脉冲，总时间为190 s。每次刺激间隔15 min，每天需完成3次iTBS，共1800次脉冲。持续治疗28 d。

1.3 疗效评估 由1名受过专业培训的神经内科医生，于治疗前后指导ASD患儿父母或与患儿共同生活达4周以上的其他抚养人使用自闭症儿童行为检查表（autism behavior checklist，ABC）进行症状评估。ABC量表适用于8个月至28岁ASD患儿，评估其社交和语言等核心症状。该量表包括感觉、交往、运动、语言和生活自理能力等5个分量表，共57项条目，每条目采用1～4级评分，量表评分越高表明自闭症状越严重。治疗过程中对患儿的不良反应情况进行记录。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0分析数据。对ABC评分进行重复测量方差分析，再进行简单效应分析，两组间同时点比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况 研究组中男15例，女2例，年龄5～12岁，平均（8.15±1.78）岁。 对照组中男 11例，女3 例，年龄 5～12 岁，平均（9.43±2.38）岁。 两组儿童性别和年龄的差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 治疗前后ABC量表评分 重复测量方差分析结果显示，ABC量表总分时间和组别交互效应（F=7.51，P=0.01）有统计学意义，时间主效应（F=3.36，P=0.77）和组别主效应（F=1.70，P=0.20）无统计学意义。各分量表中，感觉分量表组别主效应有统计学意义（F=6.59，P=0.02），时间主效应、时间和组别交互效应无统计学意义（P＞0.05）；交往分量表组别主效应（F=5.52，P=0.03）和时间组别交互效应（F=5.60，P=0.03）有统计学意义，时间主效应无统计学意义（P＞0.05）；运动分量表时间和组别交互效应有统计学意义（F=7.60，P=0.01），时间主效应和组别主效应无统计学意义（P＞0.05）；语言分量表和生活自理分量表的时间主效应、组别主效应及其交互效应均无统计学意义（P＞0.05）。

治疗前两组ABC总分和感觉、交往、运动、语言、生活自理分量表比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后研究组总分（t=2.16，P=0.04）和交往分量表得分（t=3.26，P＜0.01）低于对照组。治疗后研究组总分（t=6.91，P＜0.01）和交往（t=2.30，P=0.03）、运动（t=2.26，P=0.04）得分较治疗前降低；对照组与治疗前相比ABC总分和分量表得分均无统计学差异（P＞0.05）。 见表 1。

表1 两组ASD患儿治疗前后ABC评分

2.3 不良反应 治疗过程中研究组无严重不良事件，无癫痫发作，1例患儿出现轻微头疼，治疗后期症状消失，有2例出现短暂兴奋，随着治疗次数增加而恢复平稳。

3 讨论

本研究显示，治疗后研究组ABC量表总分和交往、运动分量表分降低，可能说明iTBS治疗后患者社交障碍等核心症状得到改善。与既往研究结果不一致的是，Ni等[7，10]未发现 iTBS刺激双侧STS能显著提高ASD患者社交沟通能力。可能原因是先前研究治疗的次数较少，分别为1周（共7次）和4周（每周2次，共8次），短期iTBS可能效果并不显著。而本研究通过连续4周iTBS治疗发现ASD患儿的社交障碍等核心症状有所改善，但样本量太小且未使用盲法，结果仍需验证。

治疗靶点选择是影响疗效的重要因素。STS，尤其是右侧STS，是分析个体生物运动、声音识别和面部表情等社交知觉的主要感知区域[11-12]。MRI研究表明，ASD儿童的STS组织灌注不足、代谢降低、与周围脑区连通性显著降低[13-14]。在参与社交任务时，正常被试的STS显著激活，而ASD患者的STS较少激活或不激活[15-16]。因此本研究选择右侧STS为靶点。既往以DLPFC为靶点的研究表明TMS能显著改善ASD患者刻板、多动等行为[17-18]，但在改善社交能力方面可能不具有优势。而本研究初步证明STS可能是iTBS改善ASD社交能力的重要靶点，为ASD治疗提供了新思路。

刺激模式和频率也是影响TMS疗效的重要变量。既往研究证明rTMS治疗ASD儿童具有一定效果[19-20]，而最近临床研究表明相比于rTMS，iTBS治疗持续时间短，效率更高[21-22]，因此本研究采用的刺激模式为iTBS。研究表明ASD儿童STS脑区连通性不足[13-14]，高频TMS能增强脑组织之间的连通性，产生长时程增强作用[23]，CAIO等[24]的研究证明高频iTBS能显著改善ASD儿童的核心症状。根据上述理论，本研究选择高频iTBS。

本研究中对照组经康复训练后症状变化不明显。既往研究表明ASD患者进行传统康复训练6个月，其社交、语言等相关症状有所改善[17]。出现不一致结果主要原因是本研究治疗时间较短，而康复训练需要较长的时间才能见效。

综上所述，本研究结果提示STS可能是iTBS治疗ASD的重要靶点，为ASD的临床研究提供了理论依据和实践基础。但本研究还存在一些不足：样本量有限，且研究对象多为男性，需平衡性别差异；缺乏随访，未能评估远期疗效；分组不随机，未使用单盲或双盲设计，结果可能存在偏倚。故而在今后的研究中，应扩大样本量，采用随机对照双盲研究设计，并可结合多模态磁共振技术，进一步探索TMS作用于STS对ASD患者症状的改善作用。