参麻益智方联合西酞普兰治疗脑梗死合并认知功能障碍的疗效及其对炎性因子和氧化应激的影响研究

刘素君，蒲国明，李源，张皓春

认知功能障碍被认为是脑梗死慢性期的主要并发症之一，超过1/3的患者在脑梗死后会出现认知功能障碍甚至痴呆，增加因脑梗死复发再住院和死亡风险［1］。炎性反应和氧化应激均涉及脑梗死后认知功能障碍的发病过程［2］，且抗氧化抗炎逐渐成为治疗认知功能障碍的主要途径之一。目前脑梗死合并认知功能障碍的治疗以药物和康复训练为主，其中药物治疗以胆碱酯酶抑制剂、钙离子通道抑制剂以及抗抑郁药物为主。西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，临床常用于抑郁症的治疗，现有研究显示，西酞普兰可提高脑源性神经营养因子表达水平［3］，促使海马神经组织再生，改善记忆功能［4］，缓解痴呆患者激越症状［5］，并且在改善脑梗死患者抑郁症状的同时能提高认知功能［6］。但是西酞普兰存在恶心呕吐、口干嗜睡、心脏毒性等不良反应。中医对脑梗死及其并发症治疗具有较大的优势，参麻益智方是治疗血管性认知功能障碍的经方，研究证实参麻益智方可改善轻中度血管性痴呆患者血液流变学［7］以及酒精性痴呆大鼠认知功能［8］。鉴于此，本研究将参麻益智方联合西酞普兰用于治疗脑梗死合并认知功能障碍，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年3月—2020年6月达州市中心医院神经内科收治的136例脑梗死合并认知功能障碍患者。纳入标准：（1）经多层螺旋CT或MRI证实存在脑组织缺血病灶，符合脑梗死诊断标准［9］；（2）中医辨证分型为气虚血瘀，肝阳上扰［10］；（3）脑梗死发病前无认知功能障碍；（4）小学以上文化程度。排除标准：（1）颅脑损伤、动脉瘤破裂所致脑出血、脑血管畸形等；（2）脑梗死后失语、情感障碍、精神疾病。认知功能障碍诊断标准：脑梗死后出现认知功能减退，经神经心理学检查存在与受教育程度不符的认知功能损伤，蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分＜26分［11］，排除其他原因引起的认知功能障碍。采用随机数字表法将患者分为对照组及治疗组，每组68例。两组患者性别、年龄、基础疾病、受教育年限、脑梗死病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。所有患者及其家属知晓本研究内容，同意随机分组方案和治疗方案，并签署知情同意书。本研究经达州市中心医院伦理委员会批准（2018ps0536）。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 方法 对照组：给予对症治疗（改善脑血供、抗血小板、营养神经），结合康复锻炼（关节活动训练、肌肉力量训练、平衡能力训练、日常生活能力训练）和基础疾病支持治疗（降压、降糖、降血脂），给予胆碱酯酶抑制剂〔盐酸多奈哌齐片（陕西方舟制药有限公司，生产批号180216）5 mg/次，1次/d，1个月后增加剂量至10 mg/d〕。在此基础上给予草酸艾司西酞普兰片（山东京卫制药有限公司，生产批号181125）10 mg/次，1次/d，连续治疗2个月。治疗组：给予参麻益智方联合西酞普兰治疗，基础治疗及草酸艾司西酞普兰片用法同上。参麻益智方组方：人参、天麻、鬼箭羽各15 g，川芎10 g，由本院中药房统一煎制，1剂/d，分早晚两次服用，连续治疗2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 根据治疗前后中医症候积分减分率〔（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%〕进行疗效评价，分为痊愈（≥95%）、显效（70%～94%）、有效（31%～69%）、无效（≤30%）［10］。

1.3.2 认知功能评分 治疗前后采用中文版MoCA［11］、简易智能精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［12］评估患者认知功能，满分均为30分，评分越低表示认知功能越差。

1.3.3 炎性因子和氧化应激指标 治疗前后采集患者静脉血3 ml，经离心（3 000 r/min，离心半径10 cm，时间10 min）处理后，低温保存。采用FLUO star Omega全自动多功能酶标仪（德国BMG LABTECH公司）检测肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，试剂盒购自艾美捷科技有限公司。利用GC-1500型γ放射免疫计数器（安徽中科中佳公司）运用放射免疫法测定血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP）、超氧化物歧化酶（superoxide distamuse，SOD）、总抗氧化能力（total anti-oxidation capacity，T-AOC）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平，试剂盒购自北京迈瑞达科技有限公司。

1.3.4 不良反应 记录两组患者治疗期间食欲减退、恶心、口干、腹泻、便秘、头晕、头痛、嗜睡、心脏毒性以及肝肾功能损伤等情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.00统计学软件进行数据处理。经Kolmogorov-Smirnov拟合优度检验，计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计量资料不符合正态分布以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；疗效分析采用Mann Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 治疗组患者疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.459，P=0.014），见表2。

表2 两组患者疗效〔n（%）〕Table 2 The curative effect of the two groups

2.2 两组患者治疗前后认知功能评分比较 治疗前，两组患者MoCA评分、MMSE评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后MoCA评分、MMSE评分分别较本组治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后，治疗组患者MoCA评分、MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表3。

表3 两组患者治疗前后认知功能评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后认知功能评分比较（±s，分）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利尔认知评估量表，MMSE=简易智能精神状态检查量表

组别 例数 MoCA评分MMSE评分治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 68 21.43±2.47 23.05±3.19 3.311 0.001 22.41±2.69 23.41±2.96 2.062 0.041治疗组 68 21.35±2.26 25.54±3.89 7.680 ＜0.001 22.35±2.54 25.78±3.21 6.909 ＜0.001 t值 0.197 4.082 0.134 4.476 P值 0.844 ＜0.001 0.894 ＜0.001

2.3 两组患者治疗前后炎性因子指标比较 治疗前，两组患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平分别较本组治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后，治疗组患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表4。

表4 两组患者治疗前后炎性因子指标比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后炎性因子指标比较（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=肿瘤坏死因子α，IL-1β=白介素1β，IL-6=白介素6，CRP=C反应蛋白

组别 例数TNF-α（μg/L） IL-1β（ng/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 68 6.74±2.23 4.92±2.14 4.856 ＜0.001 33±11 26±8 4.089 ＜0.001 264±35 206±24 11.434 ＜0.001 12.86±3.04 8.42±2.63 9.108 ＜0.001治疗组 68 6.35±2.15 2.26±0.32 15.516 ＜0.001 33±10 17±6 11.083 ＜0.001 263±35 143±13a 25.257 ＜0.001 13.26±3.25 5.12±2.01 17.566 ＜0.001 t值 1.038 10.137 0.198 7.380 0.115 18.719 0.741 8.221 P值 0.301 ＜0.001 0.843 ＜0.001 0.908 ＜0.001 0.460 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，两组患者血清MDA、AOPP、SOD、T-AOC、GSH-Px水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后血清MDA、AOPP水平分别较本组治疗前降低，SOD、T-AOC、GSH-Px水平分别较本组治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗后，治疗组患者血清MDA、AOPP水平低于对照组，SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表5。

表5 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后氧化应激指标比较（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：MDA=丙二醛，AOPP=晚期氧化蛋白产物，SOD=超氧化物歧化酶，T-AOC=总抗氧化能力，GSH-Px=谷胱甘肽过氧化物酶

组别 例数 MDA（μmol/L） AOPP（μmol/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 68 9.42±3.15 7.05±2.42 4.920 ＜0.001 39.42±8.61 21.54±5.72 7.994 ＜0.001治疗组 68 9.35±3.12 4.42±1.35a 11.959 ＜0.001 39.15±9.12 11.13±3.65a 23.522 ＜0.001 t值 0.130 7.826 0.178 12.651 P值 0.897 ＜0.001 0.859 ＜0.001组别 SOD（U/L） T-AOC（U/ml） GSH-Px（g/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值对照组 57±11 103±26 13.397 ＜0.001 8.05±1.53 14.35±3.42 13.866 ＜0.001 40±12 53±14 5.508 ＜0.001治疗组 59±11 160±32a 24.188 ＜0.001 8.21±1.82 19.11±5.68 15.070 ＜0.001 40±13 71±16 12.454 ＜0.001 t值 1.094 11.394 0.555 5.920 0.061 7.198 P值 0.276 ＜0.001 0.580 ＜0.001 0.951 ＜0.001

2.5 两组不良反应发生率比较 两组均未出现心脏毒性反应、嗜睡、肝肾功能损伤等并发症，治疗组1例患者出现食欲减退，对照组3例患者出现恶心，2例患者出现口干，2例患者出现头晕头痛，均未特殊处理，停药后自行好转。治疗组与对照组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义〔1.5%（1/68）比10.3%（7/68），χ2=3.320，P=0.068〕。

3 讨论

3.1 参麻益智方对认知功能的影响 认知功能障碍属于中医“呆病”范畴，病位在脑，涉及肝肾脾等多个脏器，病机为肝肾阴虚，导致气血亏虚，肝阳上亢，痰瘀阻窍，瘀血闭阻脑脉，大脑失于濡养，发为“呆病”，治疗应从肝论治，祛痰化瘀。参麻益智方由人参、天麻、鬼箭羽、川芎4味中药组成，方中君药人参性温，可安神益智、补元气、补脾肺。臣药天麻平抑肝阳，通经活络，祛风，补虚滋阴以潜阳。佐药鬼箭羽破血通经祛瘀。川芎走而不守，上达巅顶，下达血海，活血行气祛瘀，作用广泛，适用于治疗各种瘀血阻滞病症，效用甚佳。诸药合用皆在发挥平肝潜阳、补益气血、祛风通络、活血化瘀、益智的功效，治疗气虚血瘀、肝阳上亢可达到标本兼治的效果。本研究治疗组在西酞普兰治疗基础上增加参麻益智方，疗效明显优于对照组，且治疗后MoCA评分、MMSE评分高于对照组，说明参麻益智方可改善认知功能，提高脑梗死合并认知功能障碍治疗效果，验证了参麻益智方在脑梗死合并认知功能障碍治疗中的优势。动物实验发现，参麻益智方可增加血管性痴呆大鼠单胺类神经递质含量，增强胆碱能神经系统功能［13］，还可减轻大鼠脑白质损伤，提高认知功能［14］。临床研究显示，参麻益智方具有抗血小板聚集、降低血液黏滞度的作用，进而可提高认知功能［7］。

3.2 参麻益智方对炎性反应和氧化应激的影响 认识功能障碍的发生与神经系统氧化应激增加和抗氧化状态的降低有关，持续氧化应激反应可损伤神经元，诱导神经元凋亡，导致行为和认知缺陷［15］。神经炎性因子是认知功能障碍病理生理学的关键递质，炎性因子过度释放可促使血栓形成，减少脑血流灌注，并损伤神经突触，诱导神经元凋亡，损伤神经功能［16］。因此抗氧化抗炎治疗可能对改善认知功能障碍有益。本研究治疗后治疗组TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、MDA、AOPP水平低于对照组，SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于对照组，说明参麻益智方可有效抑制脑梗死合并认知功能障碍患者神经炎性反应和氧化应激状态，进而改善患者认知功能。分析原因为：参麻益智方中人参总皂苷Rg1通过上调核因子E2相关因子2和血红素氧合酶1蛋白表达水平，升高SOD水平，降低MDA水平，提高脑缺血再灌注损伤大鼠行为学评分［17］。人参糖肽可降低白介素2、白介素4、TNF-α，具有显著抗炎效果［18］。川芎中阿魏酸可通过抑制Toll样受体4表达，抑制一氧化氮、一氧化氮合酶、前列腺素E2、白介素1产生，发挥抗氧化应激、抗炎效果［19］。可见参麻益智方具有显著的抗炎、抗氧化作用，提示参麻益智方可能通过抗炎、抗氧化作用提高患者认知功能。动物实验显示，参麻益智方可降低多发性脑梗死致血管性认知功能障碍大鼠血清IL-1β、TNF-α、MDA水平，提高SOD水平，改善海马组织病理形态，提高大鼠学习记忆功能［20］。

3.3 参麻益智方的安全性 本研究对照组应用西酞普兰治疗出现的不良反应主要为头晕头痛、嗜睡、恶心等，治疗组1例患者出现食欲减退，说明参麻益智方具有增效减毒功效，在临床应用具有较高的安全性。

综上所述，参麻益智方联合西酞普兰可改善脑梗死合并认知功能障碍患者的认知功能，提高临床疗效。其作用机制可能为参麻益智方能有效抑制炎性反应和氧化应激，进而保护神经功能，提高认知水平。本研究不足之处在于尚未能证明炎性因子和氧化应激指标的下调与参麻益智方直接有关，尚需进一步进行基础研究加以证实。

作者贡献：刘素君进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，资料收集、整理，并撰写论文；蒲国明、李源进行统计学处理、论文的修订；张皓春负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。