沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗2型糖尿病合并心力衰竭患者的临床对照研究

贺红祥，李贵民，张文魁

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是临床常见代谢性疾病，心力衰竭是各类心脏疾病的终末阶段，已有研究表明，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）每升高1%，心力衰竭发生率可增加8%～12%［1］，且胰岛素抵抗、糖代谢异常在慢性心力衰竭患者中普遍存在，T2DM与心力衰竭相互影响［2］。沙库巴曲缬沙坦是一种治疗心力衰竭的新型药物，其将缬沙坦的拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteron system，RAAS）作用与沙库巴曲的脑啡肽酶抑制作用相结合，具有利尿、扩张血管、抑制心室重塑、改善心功能等作用，目前在心力衰竭治疗中应用越来越多［3］。达格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2）抑制剂，可通过抑制肾脏对葡萄糖重吸收、促使过量葡萄糖经尿液排出而发挥降血糖作用，在糖尿病治疗中有良好应用前景，且有证据显示其对心血管有保护作用［4］。本研究将沙库巴曲缬沙坦联合达格列净用于T2DM合并心力衰竭患者治疗中，取得了较为满意的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年10月—2020年6月于庆阳市人民医院接受诊治的208例T2DM合并心力衰竭患者。纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》［5］中T2DM诊断标准、《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［6］中射血分数降低的慢性心力衰竭诊断标准，即存在呼吸困难、乏力、劳力性气促、双下肢水肿等典型症状、体征；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%，有心脏基础疾病病史；（3）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级；（4）精神认知良好；（5）患者签署知情同意书。排除标准：（1）1型糖尿病、急性心力衰竭；（2）因心脏瓣膜病、乳头肌功能不全、室壁瘤形成等所致心力衰竭；（3）半年内因T2DM发生高血糖高渗状态、糖尿病酮症酸中毒等；（4）伴严重肝肾功能不全、血液系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、肺源性心脏病等；（5）反复发生低血糖、低血压；（6）精神异常，无法配合研究。脱落剔除标准：治疗依从性差，中途失访，中途更改降糖方案。采用随机数字表法将患者分为观察组、对照组，每组104例，后因失访脱落8例，因治疗依从性差剔除4例，因中途更改降糖方案剔除4例，实际完成观察组98例、对照组94例。两组患者性别、年龄、体质指数、糖尿病病程、NYHA分级、基础心脏病、高血压发生率、糖尿病发生率、基础降糖方案、基础抗心力衰竭用药比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经庆阳市人民医院伦理委员会批准通过（QYRMYY20180218）。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法 两组患者入院后均予以基础抗心力衰竭治疗方案〔血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（anglotensin receptor blocker，ARB）、β-受体阻滞剂、螺内酯（有水肿时加用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂）、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类〕+基础降糖方案（二甲双胍、西格列汀、胰岛素）。（1）一般治疗：包括心电监护，氧气吸入，严格限制水、钠摄入，休息及活动指导，饮食干预等；（2）药物治疗：①病因治疗：针对患者冠心病、高血压心脏病、扩张型心肌病、糖尿病等基础疾病进行病因治疗，其中降糖治疗原则上维持患者既往降糖方案，血糖控制严重不良者予以适当调整；②诱因治疗：对存在感染、心律失常、高血压等诱因的患者，给予针对性抗感染、抗心律失常、控制血压、改善心肌缺血等诱因治疗；③拮抗神经内分泌过度激活：结合指南推荐及患者情况，予以ACEI/ARB、β-受体阻滞剂等；④适当利尿：根据指南及患者需求，适当予以袢利尿剂、噻嗪类利尿剂；⑤正性肌力药、血管扩张药：结合患者症状改善情况，适当予以洋地黄类药物、硝酸酯类药物等治疗。

对照组在上述基础治疗之上，停用ACEI/ARB 36 h后，以沙库巴曲缬沙坦（Novartis Pharma Schweiz AG，注册证号：20170344，规格100 mg）替代，口服，100 mg/次，2次/d，连续治疗6个月。观察组在对照组基础之上，口服达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格10 mg），10 mg/次，于每日早餐前口服，连续治疗6个月，期间密切关注患者血糖变化、有无酮症酸中毒等并发症。

1.3 观察指标

1.3.1 血糖控制指标 分别于治疗前、治疗后6个月采集患者外周静脉血5 ml，采用全自动生化分析仪检测患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPBG）、HbA1c水平。

1.3.2 心功能指标 分别于治疗前、治疗后6个月采集患者空腹静脉血5 ml，常规离心（3 500 r/min离心6 min）后待测，采用免疫电化学发光法检测血清N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平；采用GE公司彩色多普勒超声（Vivid-E95）（探头频率4 MHz，受试者选用的体位为左侧卧位）测量LVEF、心输出量（cardiac output，CO）。

1.3.3 心室重塑指标 分别于治疗前、治疗后6个月采用彩色多普勒超声诊断仪行实时三维超声检查，采用高级三维定量分析软件对图像进行分析，测量左心室舒张末期容积（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）、左心室舒张末心外膜容积（left ventricular end diastolic epicardial volume，LVEDVepi），计算左心室心肌质量（left ventricular mass，LVM）〔LVM=1.05×（LVEDVepi－LVEDV）〕，进而计算左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI）〔LVMI=LVM/体表面积（body surface area，BSA）〕、左心室重构指数（left ventricular remodeling index，LVRI）（LVRI=LVM/LVEDV）。

1.3.4 心功能分级 参照NYHA分级标准，记录两组治疗前、治疗后6个月心功能分级。

1.3.5 日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）治疗前、治疗后6个月采用ADL量表［7］评价患者ADL，该量表包括进餐、洗澡、修饰、穿衣、大便控制、小便控制、如厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10项内容，得分范围为0～100分，得分越高表示患者ADL越强。

1.3.6 体质量、血压 记录两组治疗前、治疗后6个月体质量、血压变化情况。

1.3.7 不良反应 记录两组治疗期间药物不良反应发生情况，观察用药安全性如血压改变、肾功能损伤、血糖变化等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以频数（率）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖控制指标比较 治疗前，两组FPG、2 hPBG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组FPG、2 hPBG、HbA1c水平分别低于本组治疗前，且观察组FPG、2 hPBG、HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血糖控制指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood glucose control indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后血糖控制指标比较（±s）Table 2 Comparison of blood glucose control indexes between the two groups before and after treatment

注：FPG=空腹血糖，2 hPBG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 FPG（mmol/L） 2 hPBG（mmol/L） HbA1c（%）治疗前 治疗后6个月 治疗前 治疗后6个月 治疗前 治疗后6个月对照组 94 8.11±1.66 6.49±0.82a 10.71±1.69 8.41±1.53a 8.28±0.79 7.35±0.72a观察组 98 8.15±1.78 5.94±0.71a 10.82±1.76 7.62±1.24a 8.31±0.75 6.94±0.68a t值 0.161 4.974 0.441 3.938 0.269 4.057 P值 0.872 ＜0.001 0.659 ＜0.001 0.787 ＜0.001

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组血清NT-proBNP水平、LVEF及CO比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组血清NT-proBNP水平分别低于本组治疗前，LVEF、CO分别高于本组治疗前，且观察组血清NT-proBNP水平低于对照组，LVEF、CO高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后心功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端脑钠肽前体，LVEF=左心室射血分数，CO=心输出量；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 NT-proBNP（ng/L） LVEF（%） CO（L/min）治疗前 治疗后6个月 治疗前 治疗后6个月 治疗前 治疗后6个月对照组 94 3 499±708 1 744±410a 34.72±5.35 41.42±6.94a 3.14±0.95 4.12±1.06a观察组 98 3 562±822 1 038±371a 34.26±5.18 48.65±7.86a 3.08±1.12 4.82±1.26a t值 0.566 12.525 0.605 6.745 0.399 4.156 P值 0.571 ＜0.001 0.545 ＜0.001 0.689 ＜0.001

2.3 两组治疗前后心室重塑指标比较 治疗前，两组LVMI、LVRI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组LVMI分别低于本组治疗前，LVRI分别高于本组治疗前，且观察组LVMI低于对照组，LVRI高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后心室重塑指标比较（±s）Table 4 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后心室重塑指标比较（±s）Table 4 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups before and after treatment

注：LVMI=左心室质量指数，LVRI=左心室重构指数；与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 LVMI（g/m2） LVRI（g/ml）治疗前 治疗后6个月 治疗前 治疗后6个月对照组 94 129±25 120±17a 0.94±0.19 1.04±0.14a观察组 98 131±22 111±19a 0.93±0.22 1.10±0.17a t值 0.477 3.358 0.336 2.663 P值 0.633 ＜0.001 0.736 0.008

2.4 两组治疗前后心功能分级比较 治疗前，两组心功能分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组心功能分级分别优于本组治疗前，且观察组心功能分级优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后心功能分级比较（例）Table 5 Comparison of cardiac function grading between the two groups before and after treatment

2.5 两组治疗前后ADL比较 治疗前，两组ADL量表评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组ADL量表评分分别高于本组治疗前，且观察组ADL量表评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组治疗前后ADL量表评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of ADL scale score between the two groups before and after treatment

表6 两组治疗前后ADL量表评分比较（±s，分）Table 6 Comparison of ADL scale score between the two groups before and after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后6个月对照组 94 46.7±9.6 68.3±9.2a观察组 98 45.2±8.4 73.5±11.0a t值 1.099 3.519 P值 0.272 ＜0.001

2.6 两组治疗前后体质量、血压比较 治疗前，两组体质量、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，两组收缩压、舒张压分别低于本组治疗前，且观察组体质量、收缩压、舒张压低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表7。

表7 两组治疗前后体质量、血压比较（±s）Table 7 Comparison of body mass and blood pressure between the two groups before and after treatment

表7 两组治疗前后体质量、血压比较（±s）Table 7 Comparison of body mass and blood pressure between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；与本组治疗前比较，aP＜0.05

6个月治疗前治疗后6个月治疗前治疗后6个月对照组 94 76±8 75±6 144±11 141±10a 91±9 89±6a观察组 98 76±7 73±6 144±12 136±11a 91±8 87±7a t值 0.152 2.344 0.282 3.569 0.275 2.171 P值 0.878 0.020 0.778 ＜0.001 0.782 0.031组别 例数体质量（kg） 收缩压（mm Hg） 舒张压（mm Hg）治疗前 治疗后

2.7 两组不良反应比较 治疗期间，观察组4例患者出现轻微低血压，无特殊处理即可缓解；4例患者发生轻度肾功能损伤（肌酐升高），停药后恢复正常；2例患者出现低血糖，及时发现后予以葡萄糖静脉推注，能很快缓解；2例患者出现生殖道真菌感染，经抗感染治疗可痊愈，不良反应总发生率为12.2%（12/98）。对照组2例患者出现轻度高血钾，对症处理后血钾恢复正常；2例患者发生低血压，无特殊处理即可缓解；2例患者出现轻度肾功能损伤，停药后恢复正常，不良反应总发生率为6.4%（6/94）。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.940，P=0.164）。

3 讨论

T2DM与心力衰竭互为危险因素，有数据显示，T2DM患者心力衰竭发生率在40%～50%，而心力衰竭患者T2DM发生率在10%～23%，因此临床上T2DM合并心力衰竭比较常见［8-9］。临床治疗T2DM合并心力衰竭较单纯T2DM或心力衰竭更为棘手，其治疗总体原则是积极控制血糖及心力衰竭，阻碍病情进一步发展，但常规针对性治疗虽可以控制症状，但部分患者病情仍呈螺旋式进展，导致治疗效果不理想［10］。因而寻找针对该类患者更好的治疗方案一直是临床关注重点。

心力衰竭的发生直接增加了T2DM患者病死率，因此该类患者的心力衰竭控制十分重要。利钠肽是心室壁受压时所释放的具有拮抗RAAS作用的物质，对心力衰竭患者而言，利钠肽可利尿、利钠，改善血管内皮功能，抑制心肌重构及纤维化［11］，而沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲、缬沙坦按1∶1比例组成的一种新型抗心力衰竭药物，前者为脑啡肽酶抑制剂，能抑制利钠肽等物质降解，提高血清利钠肽水平；后者属于有活性的ARB，不仅对肾上腺素受体、醛固酮有拮抗效应，能改善水钠潴留，还可抑制心肌细胞、血管平滑肌细胞、纤维组织增生，避免心肌间质细胞重塑，因此沙库巴曲与缬沙坦能发挥协同效应，发挥增强舒血管、减轻水钠潴留、逆转心血管重构等作用，有效纠正心力衰竭患者神经内分泌系统异常激活，故能更好地改善患者心功能［12］。既往有不少研究证实，沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭治疗，较常规转换酶受体拮抗剂类药物能更好地改善心功能、抑制心室重塑［13-14］。本研究对照组应用了沙库巴曲缬沙坦进行治疗，在改善心功能、抑制心室重塑方面也取得了较好的效果，鉴于既往已有诸多报道证实了其疗效及安全性，本研究并未设立空白对照。

良好的血糖控制是阻碍T2DM合并心力衰竭病情进一步进展的基础，但既往并无证据显示，常规降糖治疗可降低T2DM患者心力衰竭风险，甚至有新降糖药物如噻唑烷二酮类药可增加心力衰竭风险，因此临床对于T2DM合并心力衰竭患者的降糖治疗较为慎重，避免造成不良心血管结局［15］。达格列净作为一种SGLT-2抑制剂，可抑制近曲小管Na+-SGLT-2对葡萄糖及Na+的重吸收，能促进尿葡萄糖排出，故能有效降低血糖水平，而既往还有报道指出，SGLT-2抑制剂还能降低T2DM患者HbA1c、保护胰岛β细胞功能、减轻患者体质量，这些均对患者血糖控制有积极意义［16］。而近来，还有研究显示，SGLT-2抑制剂对心血管有保护作用［17］，可降低真实世界中心血管死亡率和患病率［18］，在T2DM合并心血管疾病治疗中展现出独特应用前景。本研究将达格列净用于T2DM合并心力衰竭的治疗，结果显示，治疗后6个月，观察组FPG、2 hPBG、HbA1c、血清NT-proBNP水平及LVMI低于对照组，LVEF、CO、LVRI、ADL量表评分高于对照组，心功能分级优于对照组，说明达格列净的应用提高了患者血糖控制效果，能更好地改善患者心功能、抑制心室重塑，利于患者ADL恢复，与杨震等［19］报道类似。分析相关作用机制可能有以下几点：（1）SGLT-2抑制剂能减轻高血糖状态，降低葡萄糖的心脏毒性，且有利于促进胰高血糖素分泌，诱导游离脂肪酸氧化，增加酮体水平，进而减少心肌葡萄糖吸收、提高心肌血流量；（2）SGLT-2抑制剂在抑制肾小管对葡萄糖、Na+重吸收时，产生了渗透性利尿作用，可降低血浆容积，减轻心脏前后负荷、缓解血管壁应力，故有利于减轻心力衰竭症状、改善心肌舒张功能；（3）SGLT-2抑制剂可保护胰岛β细胞功能、改善胰岛素敏感性，有利于改善肌肉、心脏对血液循环及葡萄糖转运，缓解代谢压力，可提升运动耐力［20］；故观察组在心功能改善、心室重塑、ADL恢复方面能取得更好效果。

此外，SGLT-2抑制剂被认为有利于患者体质量、血压的控制，具有心脏保护、肾脏保护效应，对改善心血管内皮功能、减轻炎症损伤有积极作用，但其具体机制有待进一步研究［21］。本研究也发现，治疗后6个月观察组体质量、收缩压、舒张压低于对照组，进一步说明达格列净利于患者体质量、血压的控制，与牟伦盼等［21］发现类似。本研究显示观察组与对照组不良反应总发生率无差异，说明达格列净并未增加患者不良反应风险，但既往有SGLT-2抑制剂致糖尿病酮症酸中毒等不良反应的报道［22］，因此临床应用时仍应加强患者不良反应监测。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦联合达格列净用于T2DM合并心力衰竭的治疗，其控制血糖、改善心功能、抑制心室重塑等效果显著，有利于患者ADL的恢复，值得临床应用。本研究局限性在于，虽发现达格列净的应用提高了T2DM合并心力衰竭患者血糖控制及心功能改善效果，但研究对象限于射血分数降低的慢性心力衰竭患者，样本量相对偏小，且缺乏远期随访，后期可加大样本量及延长随访时间，进一步探究达格列净远期安全性及降低心力衰竭患者病死率等的效果。

作者贡献：贺红祥、李贵民进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文并进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校；李贵民、张文魁进行资料收集、整理；李贵民进行统计学处理；贺红祥对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。