高胆固醇血症的治疗进展

吕文秀 谭树华

中国药科大学 生命科学与技术学院 江苏 南京 211198

高胆固醇血症包括原发性高脂固醇血症和继发性高胆固醇血症,常伴有血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高,是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。因此,降脂治疗对防治冠心病等心血管病的发生意义重大。

1 他汀类药物新疗法

新的他汀类纳米颗粒具有更高生物利用度,该组合药物能降低他汀类的潜在毒性和不利影响。Duivenvoorden R等人在载脂蛋白E基因敲除小鼠模型中,使用他汀类药物纳米颗粒治疗,其结果显示,药物蓄积在动脉粥样硬化病变中,直接抑制了动脉粥样斑块的形成而没有肌肉或肝毒性作用。

改善他汀类药物治疗还可以从基因方面入手,具有POR*28等位基因的家族性高胆固醇血症(FH)携带者似乎与阿托伐他汀对总胆固醇和LDL-C的作用降低有关,因此该等位基因确定了受试者可能需要更高阿托伐他汀剂量才能获得全部治疗益处1。

2 联合疗法

一种提高降脂治疗安全性的方法是将不同的新药以较低的剂量联合使用。依折麦布通过抑制Niemann-Pick C1样1蛋白降低胆固醇吸收,导致临床上LDL-C降低23%,并且依折麦布不影响高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),且似乎具有良好的耐受性。美国心脏报告协会研究人员招募了多名急性冠脉综合征患者,分别进行辛伐他汀单独用药和伐他汀与依折麦布联合用药,后者可减少21%的缺血性中风和13%的心肌梗死2。

3 抗PCSK9单克隆抗体类药物

蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin-9(PCSK9)被Saule Naureckiene等人在2003年首次以神经凋亡调节转化酶1报导。在PCSK9基因功能丧失的受试者中,溶酶体降解LDL-C受体(LDLR)的程度较低,LDLR的表达较高,血浆中的LDL-C减少。Alirocumab、evolocumab和bococizumab是人单克隆抗体,可结合循环的PCSK9并阻断其与表面LDLR的相互作用。循环中PCSK9水平的降低和LDL-C的清除可以减少高脂血症和动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。有研究招募多名患者发现接受alirocumab治疗的受试者的LDL-C浓度较基线降低了45%2。

4 CETP抑制剂

胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂：obicetrapib、dalcetrapib、evacetrapib和anacetrapib,是已开发的可增加HDL-C浓度的新型药物3。这些药物通过抑制催化HDL和LDL之间的胆固醇酯和甘油三酸酯交换的酶来提高HDL-C水平。尽管可以有效地增加HDL水平,但CETP抑制剂对心血管结局的影响仍不清楚。

5 HoFH疗法

纯合子家庭高胆固醇血症(HoFH)的存在使得某些孤儿药物的开发和使用成为可能。Mipomersen是一种反义寡核苷酸,主要在肝脏中靶向载脂蛋白B(ApoB)mRNA,引起其裂解,能将HoFH患者中LDL-C降低25%4。Lomitapide是微粒体转移蛋白(MTP)抑制剂,可靶向ApoB的脂质化,可将HoFH患者的LDL-C降低50%。两种药物都有一些严重的副作用,包括注射部位反应,短暂的流感样症状,腹泻,恶心,肝脂肪积聚,导致脂肪变性和转氨酶升高。如今,mipomersen在美国只有孤儿药执照,而洛米他肽在欧洲和美国都被许可用于HoFH。

6 展望

本文综述了治疗高胆固醇血症的药物治疗最新进展。可以看出,高胆固醇血症的治疗方法正在朝着个体化、精准化、系统化方向发展,由于高胆固醇血症发生的多原因和复杂机制,联合用药策略可能是未来的必然方向与趋势。