探讨肺癌患者胸腔镜肺切除术后肺部并发症发生的影响因素

张耀莹，李瑾，高民，张淼，张明，陈伟

肺癌是我国男性发病率和死亡率均位于首位的疾病，目前手术治疗仍然是早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的主要治疗方法，可以达到根治的效果。虽然手术[1]、麻醉以及围手术期护理技术较以往有了很大的提高，该人群死亡率在逐渐降低，可是术后肺部并发症(postoperative pulmonary complications，PPCs)的发生率以及对患者预后的影响仍然不容乐观[2]。心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test，CPET)在临床上的应用逐渐普遍，在手术与麻醉评估及运动指导方面也得到了广泛认可[3]。在肺癌患者PPCs的预测中，目前国外有较多研究将CPET指标纳入讨论[4-5]，国内却很少，至今仍然没有明确的指南与共识。本研究拟将CPET与临床指标结合起来，探索PPCs发生的影响因素，以期为术前采取针对性干预措施，从而改善患者的预后提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年8月～2019年10月在我院胸外科住院行胸腔镜肺切除术(video-assisted thoracic surgery, VATS)且首诊为NSCLC患者，共纳入95例，其中男55例，女40例；年龄50～80岁。纳入标准：经纤维支气管镜活检或术中病理诊断为NSCLC的患者；胸腔镜手术治疗；神志清楚，可以正常沟通、具有良好的理解力、生命体征平稳，能配合CPET检查者；此前未接受放化疗或其他药物、胸部手术干预治疗；既往无规律运动习惯(即每周3次以上，每次大于30min)；已签署手术知情同意书。排除标准：CPET检查禁忌症者；近期安静心电图显示严重心肌缺血、心肌梗死及其他急性心脏事件；引起血流动力学改变的未控制的心律失常；肥厚型心肌病或其他形式的流出道狭窄；急性肺栓塞或肺梗死；在运动中加重的神经肌肉、肌肉骨骼及风湿性疾病等；手术禁忌症 病灶出现远处转移患者以及合并其他恶性肿瘤患者；重要器官病变尚未稳定；急性全身感染伴发热、全身疼痛或淋巴结肿大；严重肺气肿、间质性肺炎、广泛的胸腔黏连等；肺叶切除数≥2；精神异常及运动障碍；术中因突发情况出现中转开胸的患者。本研究已经过医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书(伦理编号：XZXY-LJ-20191114-032)。

1.2 分组标准 将95例NSCLC患者按照是否发生PPCs分成并发症组30例和非并发症组65例。PPCs是指术后7d内发生≥1种肺部并发症，诊断标准为[6]：①肺部感染：主要表现为咳嗽、咳痰，双侧或单侧肺内有湿性罗音或敲击音，胸部CT或胸部X线表现为新的或进行性渗出性病变；次要证据为发热，体温≥38℃，外周血白细胞≥10×109/L，痰深部细菌培养和纤维支气管镜检查分泌物和灌洗液培养阳性。②呼吸衰竭：在室内环境，术后动脉血氧饱和度<60 mmHg时，当动脉血氧饱和度与吸气氧分数之比<300，脉搏血氧仪测定动脉血氧饱和度<90%或者需要氧疗。③胸腔积液：胸片显示肋膈角变钝，直立状态下同侧膈肌锋利边界消失。④肺不张：纵膈、肺门及膈肌向受累侧移位导致肺部透明度下降，代偿性肺膨胀过度。⑤气胸：胸膜腔内充满积气并且无包绕脏胸膜的血管床。⑥支气管痉挛：新出现的呼气性哮鸣音需要用支气管舒张剂治疗。⑦吸入性肺炎：吸入胃内返流物引起的急性肺损伤。

1.3 心肺运动试验 采用南京瀚雅心肺运动测试设备(规格型号：SMAX58CE)，开始前先对仪器进行气体流量的校准。要求患者在非空腹情况下，掌握运动中出现不适时的非言语表达方法后坐于功率车上，用面罩遮住口鼻并固定，检查无漏气后将能耗测试系统连接到监护仪上进行血氧饱和度、心电和血压监测。接着采用症状限制性连续踏车功率递增运动方案，患者先静坐3min，接着无负荷踏车热身3min，再按照10～15w/min的递增速度增加至停止运动，运动过程中时刻注意患者各项生命体征的变化，之后进行6min的恢复期无负荷运动。结束后，观察患者5～10min，待各项生命体征恢复正常后，准予离开。

1.4 资料收集 ①基线资料：收集患者入院时相关年龄、性别、吸烟状况、身体质量指数(body mass index, BMI)、合并症、病理类型和手术部位等基线资料；②临床资料：术中出血量、手术时间及术后住院时间；③CPET指标：术前完善CPET检查并收集功率(work, W)、功率占预计值百分比(predicted work%, W%pred)、峰值摄氧量(peak oxygen uptake, peak VO2)、峰值摄氧量占预计值百分比(predicted peak oxygen uptake%, peak VO2%pred)、峰值公斤摄氧量(peak kilogram oxygen uptake, peak VO2/kg)、无氧域(anaerobic threshold，AT)、氧脉搏(oxygen pulse, peak VO2/HR)、氧脉搏占预计值百分比(predicted oxygen pulse%, peak VO2/HR%pred)、二氧化碳通气当量斜率(the ventilatory equivalent for carbon dioxide slope, VE/VCO2slope)。

2 结果

2.1 2组患者临床基线资料单因素分析比较 并发症组的年龄、术中出血量、术后住院时间及冠心病患病人数均大于非并发症组患者(均P<0.05)，其余指标差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组患者临床基线资料单因素分析比较 例，%

2.2 2组患者CPET参数单因素分析比较 并发症组患者的Work、peak VO2、peak VO2%pred、peak VO2/Kg、peak VO2/HR、peak VO2/HR%pred均低于非并发症组(均P<0.05)；并发症组患者的VE/VCO2slope高于非并发症组(P<0.05)；W % pred、AT值2组比较差异无统计学意义。见表2，3。

表2 2组患者CPET参数单因素分析比较 M(P25，P75)

2.3 PPCs影响因素的多因素Logistic回归分析 将2组患者单因素分析结果P值<0.2的因素经Logis-tic多因素回归拟合后，筛选出年龄>62岁、BMI<22.5kg/m2、出血量>100ml和peak VO2/HR%pred均是PPCs发生的独立影响因素(均P<0.05)，其余因素均无统计学意义。见表4。根据上述Logistic回归的结果，利用4个因素得出的β系数预测是否发生PPCs的危险得分Logit(P)：Logit(P)=0.437+1.837×年龄(年龄>62岁=1；年龄≤62岁=0)+1.668×BMI(BMI<22.5kg/m2=1；BMI≥22.5kg/m2=0)-0.037×peak VO2/HR%pred+1.641×出血量(出血量>100ml=1；出血量≤100ml=0)，并可以按照以下公式计算得到每一个受试者发生PPCs的预测概率：

表3 2组患者CPET参数单因素分析比较

表4 PPCs影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4 PPCs危险因素的ROC曲线分析 将多因素Logistic回归分析中得到的年龄、BMI、出血量和peak VO2/HR% pred四个独立影响因子，进行ROC曲线分析，进一步确定此诊断模型的准确性，结果显示AUC为0.836，对PPCs预测的灵敏度为93.33%，特异度为63.08%，95%CI范围：0.746～0.904，见图1。

图1 PPCs危险因素的ROC曲线分析

3 讨论

在胸腔镜肺癌切除术患者中，PPCs的发生与术后发病率和死亡率有直接关系。一直以来，很多研究都在找寻PPCs的危险因素，尝试通过术前干预并改善相关因素，以期达到降低PPCs发生的风险。

本研究发现年龄>62岁患者发生PPCs的可能性是年龄≤62岁患者的6.51倍。与以往研究结论年龄>65岁相似[7]。有研究显示，行肺癌切除术的老年患者在术后的7年中死于心肺并发症的比例要高于肺癌本身[8]。随着年龄增长，老年患者的身体功能和免疫功能下降，支气管粘膜水平宿主防御系统减弱[9-10]，这可能是高龄患者易发生术后肺炎的原因。国内外有不少研究指出[11-13]，较高的BMI可能是肺癌的保护因素，且随着BMI的升高，肺癌及围手术期的不良事件发生率呈U型改变[14]。这与传统的高BMI与疾病的发生成正相关观念相反，从而引起了临床及科研人员的重视。本试验中结果显示BMI<22.5kg/m2的患者更容易出现PPCs，一定程度上说明了较高的BMI是肺癌及围手术期的保护因素，可能对患者的预后具有积极作用。沈毅等[15]通过对 278 例行手术治疗的肺癌患者按BMI分组后观察其对术后并发症及死亡率的影响，发现低BMI是术后并发症发生的独立危险因素。术前BMI是手术预后的独立影响因素，超重组患者预后较好。同样有研究得出结论[16]，认为过高的BMI是术后院内肺部感染的独立危险因素。BMI对肺癌术后的预后影响尚存在争议，其作为保护因素的可能机理应作进一步探讨。

除了患者自身因素外，手术相关的影响因子也需要引起注意。本研究结果示，当术中出血量>100mL时，发生PPCs的风险概率增加5.16倍。Shuang等[17]通过将429名行VATS肺叶切除NSCLC患者按照是否发生术后肺部并发症分成2组，发现失血量>100ml的患者，术后有较高的PPCs发生率、更长的住院时间和留管时间。Haruhiko等[18]通过研究确认了肺癌类型和恶性程度是肺癌切除术后总生存率的独立预测因子。临床研究表明[19]，失血和手术损伤通过抑制细胞免疫反应而抑制细胞介导的免疫反应，即大量失血可能会增加对炎症的易感性。另外，术中出血过多，需大量输液，过多的术中补液容易增加残肺的毛细血管静水压，易增加严重肺水肿和肺不张发生的可能性[20]，从而导致PPCs的发生。

被美国心脏协会列为第五临床生命体征的心肺功能，在胸外科的术前评估中相当重要。CPET作为心肺功能检查评估手段的“金标准”，在很多外科领域已得到应用，其原理是人体由静止至运动再到恢复过程中，心、肺和骨骼肌相偶联，监测心电图、血压、脉搏和氧饱和度等指标，通过分析呼出气体成分，综合评估心肺储备功能及运动耐力[21]。本研究中，多因素分析后得出peak VO2/HR%pred是PPCs的独立预测因素，每当peak VO2/HR%pred增加1个单位，PPCs发生的风险将会是原来的0.96倍。peak VO2/HR%pred是指摄氧量与心率之比占预计值百分比，正常应该大于80%预计值。其值取决于每搏输出量及动脉血与混合静脉血氧含量的差值，反映的是心脏每次射血的供氧能力[22]。当peak VO2/HR%pred下降时，表示心肺功能下降，导致这种结果的原因可能是每搏输出量下降或是肺内氧合不良。在肺切除术中，过多过快的输液、肺淋巴管及内皮细胞的损伤都是急性肺损伤发生的危险因素，从而影响肺内气体的扩散，使血管内的氧合能力减弱[23]。peak VO2/kg也是反映运动耐量以及心功能最重要的指标之一，Alessandro等[24]指出当peak VO2/kg<10ml/min-1/kg-1或小于35%的预计值时术后死亡率和并发症发生的风险显著增加；当peak VO2/kg>20ml/min-1/kg-1或大于75%的预计值时，两者皆明显降低，预后更好。本研究中此指标并没有统计学意义，此结论还有待进一步证实，需要纳入更多的患者进行分析，并且要进行多中心验证。

通过本研究可以得出以下几点：高龄患者在胸腔镜肺癌切除术后易出现PPCs，临床医生应该综合评估患者功能状态后予以最合适的诊疗方式；较高的BMI作为肺癌PPCs发生的保护因素，在术前应该给予营养支持，以期适当增加BMI，提高患者对手术应激的耐受程度；对于术中出血量，要求术者能提高操作水平，医护之间配合默契，缩短手术时间，及时止血，尽可能减少患者术中出血量；由于peak VO2/HR%pred反映的是运动耐力和心功能，如果此项指标较低，则预后不佳，需要由康复科医生根据患者在CPET中的各项指标来提醒临床医师管理心脏功能，同时结合临床医生的药物治疗，待患者各项指标改善后再予以手术治疗。

本研究不足之处在于是单中心研究，样本量较少，代表性欠缺，接下来需要将更多医疗机构的患者纳入进行多中心分析，进一步增加样本量，使试验结论更加完善且具有代表性。