粪便CHI3L1对溃疡性结肠炎镜下活动和病情严重程度的预测价值*

卢加杰，刘晶，李紫琼，冯燕，孔文洁，木尼拉·买买提，高峰

（新疆维吾尔自治区人民医院消化科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐830001）

溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病。我国溃疡性结肠炎患病率约为11.60/10 000[1]，近年来，其发病仍呈明显上升趋势。疾病活动性的准确评价是疗效判定和治疗方案调整的主要依据[2]。疾病活动性的临床评价方法，如疾病活动指数、Truelove-Witts分级、Mayo 评分等，存在一定的主观性，且部分临床缓解的溃疡性结肠炎患者存在持续的黏膜炎症[3]。临床常用的炎症指标，如血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）和白细胞介素-6（IL-6）等，敏感性和特异性均低，临床应用价值有限[4-5]。结肠镜检查并活检是溃疡性结肠炎诊断、疗效评定、癌变监测最可靠的方法，但是作为侵入性检查，患者依从性较差，且存在出血、穿孔等潜在风险[6-7]。

几丁质酶3 样蛋白1 （chitinase 3-like 1,CHI3L1），又称为YKL-40，是一种炎症标志物[8]。有限的几项研究显示活动期溃疡性结肠炎患者血清CHI3L1 水平较正常人群显著升高，提示血清CHI3L1 对UC 病情判断有一定的临床参考价值[9-10]。粪便标志物具有非侵入性、简便、快捷、短期内可重复检测等优点，对于病变定位于结直肠的溃疡性结肠炎，粪便标志物在判断炎症活动程度、监测病情变化、评估治疗效果等方面较血清学标志物等更具优势。本研究的目的是探讨粪便CHI3L1 对溃疡性结肠炎镜下活动和病情严重程度的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月—2019年5月在新疆维吾尔自治区人民医院消化科就诊的溃疡性结肠炎患者183 例，排除粪便CHI3L1 水平测定前4 周内有服用非甾体类消炎药史者，粪便培养提示合并肠道感染者及合并肝硬化、2 型糖尿病、类风湿性关节炎、肿瘤者。同期按年龄、性别匹配183 例健康体检者作为对照组。溃疡性结肠炎的诊断符合中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组2018年发布的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018年，北京）》[2]。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

采用病例对照研究。收集患者临床资料，包括性别、年龄、病程、临床症状及相关实验室检查，评估溃疡性结肠炎疾病活动度。溃疡性结肠炎临床活动性评估采用Seo.m 临床活动指数（CAI）[11]。Seo.m CAI 以患者入院时血红蛋白（Hb）、红细胞沉降率（ESR）、血清白蛋白（AIb）和住院前3 d 平均黏液血便的次数为计分依据，每日便血次数≤4 次记1 分、5～7 次记2 分、≥8 次记3 分；血便轻或无记0 分、明显血便记1 分。CAI=60X1+13X2+0.5X3-0.4X4-1.5X5+200，X1为便血的程度（取0、1 分），X2为大便次数（取1、2、3 分），X3为ESR，X4为Hb，X5为AIb。临床活动分级：Ⅰ级CAI＜150 分，Ⅱ级CAI 150～220 分，Ⅲ级CAI＞220 分。

溃疡性结肠炎镜下活动性评估采用溃疡性结肠炎镜下严重程度指数（ulcerative colitis endoscopic index of severity,UCEIS）[12]。UCEIS 从血管纹理（0～2 分）、出血情况（0～3 分）、糜烂和溃疡（0～3 分）3 个方面评估受累肠段，以病变最严重处评分总和记为UCEIS，总分0～8 分。UCEIS 0～1 分为镜下缓解，UCEIS 2～8 分为镜下活动，其中2～6 分为轻、中度活动，7～8 分为重度活动。结肠镜检查由一位具有高级职称消化病专家完成，操作者检查前对患者粪便CHI3L1 水平不知情。

所有研究对象在结肠镜检查前1 d（肠道清洁前）采集粪便10～20 g，2～8℃冷藏保存。取50～120 mg，称重，按照重量/容积（mg/μl） =1/49的比例加入萃取液，充分振荡混匀后取5 ml 匀浆离心20 min，取上清置入-20℃冰箱保存备用，统一进行CHI3L1 水平检测。CHI3L1 水平检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA），按照CHI3L1 ELISA 检测试剂盒（杭州普望生物技术有限公司）的操作说明进行操作。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件。计量资料以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，比较用H检验；相关分析用Spearman 法；绘制受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

183 例溃疡性结肠炎患者中，男性96 例（52.46%），女性87 例（47.54%），年龄18～77 岁，平均（38.55±17.31）岁，病程1～276 个月，平均（82.38±29.62）个月；183 例健康体检者中，男性96 例（52.46%），女性87 例（47.54%），年龄18～75 岁，平均（43.26±15.79）岁。

2.2 粪便CHI3L1水平测定及溃疡性结肠炎活动性评估

183 例UC 患者和健康对照者粪便CHI3L1 水平分别为75.91（17.25，834.72）ng/ml 和5.17（3.18，16.45）ng/ml，UC 患者高于健康对照者（U=2.500，P=0.013）。UC临床疾病活动性评估，Seo.m CAI Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级3 组粪便CHI3L1 水平差异有统计学意义（P＜0.05）（见表1）；溃疡性结肠炎镜下活动性评估，UCEIS镜下缓解、轻、中度活动和重度活动3组粪便CHI3L1 水平差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

表1 不同Seo.m CAI 分级溃疡性结肠炎患者粪便CHI3L1 水平测定结果[ng/ml，M（P25，P75）]

表2 不同UCEIS 分度溃疡性结肠炎患者粪便CHI3L1水平测定结果[ng/ml，M（P25，P75）]

2.3 CHI3L1 水平与Seo.m CAI 和疾病活动度的相关性分析

Spearman 秩相关分析显示：溃疡性结肠炎患者粪便CHI3L1 水平与Seo.m CAI 和UCEIS 均呈正相关（rs=0.580 和0.760，P=0.048 和0.004）。

2.4 CHI3L1 水平预测溃疡性结肠炎镜下活动及重度溃疡性结肠炎的准确性

粪便CHI3L1 水平预测溃疡性结肠炎镜下活动和重度UC 的ROC 曲线下面积分别为0.929（95% Cl：0.877，0.974）和0.908（95% Cl：0.842，0.965）。当粪便CHI3L1＞15.28 ng/ml 时对诊断溃疡性结肠炎镜下活动具有较高的准确性，敏感性和特异性分别为93.25%（95% Cl：0.895，0.992）和86.39%（95% Cl：0.787，0.914）；当粪便CHI3L1＞112.45 ng/ml 时对诊断溃疡性结肠炎重度活动具有较高的准确性，敏感性和特异性分别为87.92%（95%Cl：0.802，0.937）和75.13%（95%Cl：0.674，0.863）。见图1、2。

图1 粪便CHI3L1预测溃疡性结肠炎镜下活动的ROC曲线

图2 粪便CHI3L1预测重度溃疡性结肠炎的ROC曲线

3 讨论

疾病活动性评估在溃疡性结肠炎的管理中十分重要，及时准确地评估疾病活动性有利于制定合理的治疗方案、评价治疗效果及调整治疗方案。结肠镜检查能够准确、直观地判断结直肠黏膜炎症程度，是溃疡性结肠炎活动性评估和疾病进展情况监测最有效的手段[2，13]。然而，结肠镜检查为有创检查，频繁检查不容易被患者所接受。对于病变性质为炎症且定位于结肠的溃疡性结肠炎来说，粪便炎症标志物可以更加敏感而特异地反映肠道局部的炎症程度。粪便钙卫蛋白是临床常用的监测溃疡性结肠炎病情活动的非侵入性指标，来源于中性粒细胞和巨噬细胞胞浆的钙锌结合蛋白，肠黏膜炎症损伤后中性粒细胞脱颗粒排至肠腔而被检测到[14-15]。CHI3L1 可能是另一个潜在的粪便标志物，本研究探讨粪便CHI3L1 在溃疡性结肠炎活动性评估中的临床应用价值。

CHI3L1 是哺乳动物壳多糖酶家族中的一员，是一种肝素和甲壳质相结合的凝集酶。健康人群血清CHI3L1 表达水平较低，但在炎症疾病及多种恶性肿瘤中表达水平明显升高[16]。CHI3L1 在正常的中幼粒细胞和晚幼粒细胞中合成，储存在成熟的中性粒细胞中，当中性粒细胞被破坏和激活时能通过胞吐方式释放出来，参与急慢性炎症反应过程[8，17]。近年来数项研究显示活动期UC 患者血清CHI3L1 水平明显升高[9-10，18]。CHI3L1 与结肠黏膜慢性炎症的发生和维持密切相关[19]。一些促炎症细胞因子，如IL-b、IL-6 和TNF-α 可诱导CHI3L1 分泌，有利于细菌黏附和侵袭结肠黏膜上皮细胞，这可能是CHI3L1 在溃疡性结肠炎患者结肠黏膜炎症过程中的重要作用之一[18，20-21]。

CHI3L1 作为活化的急性炎症细胞的标志物，在结肠黏膜炎症过程中由于中性粒细胞被破坏和激活而释放，因此在粪便中检测CHI3L1 更加直接和准确，而且在健康人群中粪便CHI3L1 水平极低[18]，因此，粪便CHI3L1 可能是潜在的溃疡性结肠炎活动的标志物。本研究显示，UC 患者粪便CHI3L1 水平显著高于健康人群，而且不同疾病活动度亚组之间粪便CHI3L1 水平也存在差异，提示粪便CHI3L1 与溃疡性结肠炎疾病活动相关。结肠镜下对结肠黏膜病变程度量化评分系统常用的有Mayo 内镜评分和UCEIS 评分，相比Mayo 内镜评分，UCEIS 评分范围更宽，评价内容也更加细致，研究者评估的差异性较小[22]，具有更高的准确性。在溃疡性结肠炎临床活动性评估方面，Seo.m 临床活动指数结合临床表现血便及客观的实验室检查结果，与Truelove 和Witts 疾病活动指数相比更加客观、准确[23]。本研究对溃疡性结肠炎患者粪便CHI3L1 水平与临床活动指数和UC 镜下严重程度指数的相关性分析显示，粪便CHI3L1 水平与UC 临床疾病活动性和镜下疾病活动性均存在较高的正相关性，能较好地反映溃疡性结肠炎患者结肠黏膜的炎症情况。进一步的ROC 曲线分析显示粪便CHI3L1 不仅对预测溃疡性结肠炎活动具有较高的准确性，而且对预测重度溃疡性结肠炎也具有较高的效能。当粪便CHI3L1＞15.28 ng/ml 提示溃疡性结肠炎镜下活动，而CHI3L1＞112.45 ng/ml 是诊断重度溃疡性结肠炎较好阈值。本研究显示粪便CHI3L1是溃疡性结肠炎镜下活动和重度病情较好的预测指标，具有较高的临床应用价值，是便捷且可靠的非侵入性检查手段之一。

本研究也具有一定的局限性。首先，研究是以医院为基础的单一中心研究，样本量总体偏小，可能导致研究结果存在一定偏移；其次，研究未随访溃疡性结肠炎患者治疗后粪便CHI3L1 的变化情况，无法分析粪便CHI3L1 对溃疡性结肠炎疗效的判断价值。因此，研究的数据仍需进行多中心大量本的研究进行验证，粪便CHI3L1 对溃疡性结肠炎疗效的判断价值和治疗后短期复发的预测效能也需要做进一步的研究。