普拉洛芬滴眼液联合角膜绷带镜治疗复发性角膜上皮糜烂

胡利 闻毅颐 李东豪

复发性角膜上皮糜烂(RCES)是以角膜上皮生态系统功能失调为特征的慢性复发性疾病，是难治性角膜病之一。其特点为初醒或晚间突发眼痛、异物感、畏光、流泪及眼睑痉挛，常频繁复发或表现为长期慢性病程。RCES主要病因有外伤、上皮基底膜变性、角膜营养不良、大泡性角膜病变、眼睑闭合不全及屈光手术后等，均可导致炎症介质和蛋白酶升高，上皮层与基质的粘连受损，从而导致角膜上皮基底膜异常再生[1]。RCES的治疗方法主要有药物、配戴角膜绷带镜(BCL)及手术治疗等[2]，治疗方法各有利弊，目前尚无明确的治疗共识。查阅国内外文献，非类固醇性抗炎滴眼液与BCL联合治疗的研究未见报道，故本研究探讨普拉洛芬联合BCL对RCES的疗效，旨在为将来相关研究提供基础，为临床应用提供可行性依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2018年9月在广州医科大学附属第三医院眼科门诊就诊的63例(63眼)复发2次及以上的RCES患者为研究对象。纳入标准：(1)有初醒或晚间突发眼痛、异物感、流泪等典型临床表现，病史、临床体征、辅助检查等均符合RCES诊断标准[2]；(2)既往未配戴过BCL以及无RCES相关手术史。排除标准：(1)感染性角膜炎； (2)既往有屈光手术或其他角膜手术史;(3)合并影响角膜修复的全身性疾病，如牛皮癣、大疱性表皮松解症等;(4)对研究过程中所用药物或材料过敏者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》要求，告知患者检查目的，回馈检查结果，所有患者均知情同意并签署了知情同意书。

1.2 分组及处理根据治疗方法不同将63例(63眼)患者分为两组，其中普拉洛芬组32例(32眼)，对照组31例(31眼)。两组患眼均配戴BCL(博士伦，美国)，每2周更换一次，BCL放置和移除均由同一位眼科医生进行，记录可能与使用BCL有关的任何不良事件，若出现感染即刻摘镜并退出本研究。配镜后，两组患眼均使用左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥，日本参天制药株式会社)和玻璃酸钠滴眼液(日本参天制药株式会社)滴眼，均为每天4次。随访中，前节OCT显示角膜上皮痊愈时，左氧氟沙星滴眼液滴眼次数降为每天2次。普拉洛芬组患眼除上述用药外，还需滴用普拉洛芬滴眼液(Senju Pharmaceutical Co,日本)每天4次。BCL及滴眼液均连续应用3个月。

1.3 随访时间及项目所有研究对象均被详细询问眼病史、外伤史及家族史，治疗前行最佳矫正视力(BCVA)、眼前段照相及前节OCT检查，一经诊断为RCES，即通过视觉模拟评分法(VAS)[3]对不适感进行评分，具体做法为：使用刻有0～10数值的游动标尺，令患者在标尺上指出代表自己不适感程度的位置，根据位置确定评分，分值越大，不适感程度愈强烈。两组患者均于治疗后3 d、7 d、1个月、3个月随访记录VAS评分，治疗后3 d、第1个月内每周及第2个月、第3个月内的每两周行前节OCT检查了解角膜愈合情况。若角膜刺激症状消失，OCT提示角膜上皮修复，则视为治愈。记录角膜愈合时间及治疗后3个月时的BCVA。对治愈患者进行2年随访，前半年每月一次随访，随后每3个月一次，若出现眼部不适感，则即刻复查。若出现RCES相关症状及体征，则记录为复发。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较普拉洛芬组与对照组患者年龄、性别比例、病因分布及既往复发次数比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者基线资料的比较

2.2 两组患眼BCVA比较普拉洛芬组患眼治疗前BCVA为4.39±0.13，治疗后3个月为4.76±0.11，治疗前后BCVA比较差异有统计学意义(t=37.350，P<0.05)。对照组患眼治疗前BCVA为4.39±0.15，治疗后3个月为4.75±0.15，治疗前后BCVA比较差异有统计学意义(t=25.044，P<0.05)。普拉洛芬组与对照组患眼间治疗前及治疗后3个月BCVA比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.3 两组患眼VAS评分比较两组患眼组内治疗前及治疗后3 d、7 d、1个月、3个月VAS评分比较，差异均有统计学意义(均为P=0.000)。进一步两两比较结果显示，两组患眼组内治疗前、治疗后各随访时间点间VAS评分两两比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。两组患眼组间治疗前及治疗后3 d、7 d、1个月、3个月VAS评分比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)(见表2)。

表2 两组患眼治疗前及治疗后不同时间点VAS评分的比较

2.4 两组患眼角膜愈合时间、 治愈率及复发率比较普拉洛芬组、对照组患眼角膜愈合时间分别为(6.63±2.76)周、(5.07±1.86)周，两组患眼角膜愈合时间比较，差异有统计学意义(t=2.625，P=0.011)。随访期内，普拉洛芬组治愈31眼，治愈率为96.88%，对照组治愈30眼，治愈率为96.77%，两组患眼治愈率差异无统计学意义(P>0.05)；普拉洛芬组复发3眼，复发率9.38%，对照组复发9眼，复发率29.03%，两组患眼复发率差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

RCES治疗方法主要有药物(如使用具有润滑功能的眼药、睫状肌麻痹剂、高渗性滴眼液或眼膏、基质金属蛋白酶抑制剂、自体血清滴眼液等)、配戴BCL及手术治疗。许多RCES患者对具有润滑功能的滴眼液、凝胶或眼膏的反应良好，当具有润滑功能的药物和睫状肌麻痹剂相结合时，可以获得很高的初始成功率。 但是，RCES复发很常见。Heyworth等[4]对RCES长达4年的随访发现，将近60%的患眼(55眼)报告了复发事件。口服四环素和应用糖皮质激素滴眼液的组合有助于治疗顽固性RCES，但长期应用的毒副作用需密切关注。自体血清常用作药物保守治疗失败的二线治疗方法，被认为治愈率高，且复发率较低，但配制及保存方法繁杂[2]。新近开发的局部递送生长因子和新型神经肽，包括P物质、胰岛素样生长因子-1、色素上皮衍生因子、二十二碳六烯酸、神经生长因子和神经胶质细胞源性神经营养因子等，可能有助于恢复眼表稳态[5-6]，在治疗RCES和恢复正常细胞结构方面有其功效[7]，但仍需要进一步的临床试验进行评估。此外，所有治疗药物在使用初期患者的眼部不适感均很强烈，患者常无法忍受。手术治疗通常作为保守治疗失败的后盾，方式有浅基质穿刺、YAG激光基质微穿刺、激光角膜切削、上皮清创及酒精分离角膜上皮等，单独处理治愈率偏低，术后常需联合配戴BCL并积极应用抗炎药物等，且会遗留不同程度的角膜瘢痕[8-9]。故近年来BCL越来越受到临床医师的青睐,BCL能稳定泪膜，为上皮细胞的迁移提供支架，从而促进角膜上皮修复；其次，BCL充当眼睑和上皮缺损区域之间的缓冲垫，能避免眼睑对角膜的摩擦，从而保护新生角膜上皮，并为缺陷的锚固系统留出时间来实现更快、更稳定的愈合；最后，BCL避免了终末神经末梢直接暴露或受到眨眼的干扰，从而减轻了眼部疼痛及异物感等不适症状[10-11]。本研究中普拉洛芬组角膜愈合时间为(6.63±2.76)周，对照组角膜愈合时间为(5.07±1.86)周，两组的角膜愈合时间均较既往研究中的单纯药物治疗所需时间(平均8～9周)要短[10-12],其与BCL的配戴密切相关。临床应用中，普拉洛芬滴眼液的常见眼部不良反应有刺痛感、瘙痒感、流泪、异物感等，本研究中普拉洛芬组与对照组治疗后不同时间点的VAS评分比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)，我们认为可能与BCL保护了裸露的神经末梢有关，也有可能是由于普拉洛芬滴眼液并不会导致RCES患者的眼部不适感增加。

临床上常通过裂隙灯直接观察角膜上皮或荧光素染色对角膜上皮愈合过程进行监测。在配戴BCL眼中，需要去除BCL才能使荧光素着染以评估角膜上皮细胞，但反复摘镜及戴镜会使新的角膜上皮受到创伤甚至脱落，加重患者的不适，且增加了感染的风险。因此，非侵入性、非接触性的前节OCT检查备受关注[11]。前节OCT可清晰显示泪膜、角膜上皮、角膜基底膜、Bowman层、角膜基质和Descemet-内皮复合物[13-14]。 RCES患者的前节OCT表现有角膜上皮增厚和不规则断裂、角膜上皮内基底膜、角膜上皮内包裹物和角膜前基质高反射率，这些表现与临床症状以及RCES的组织学报告相一致[15]。本研究采用前节OCT检查角膜上皮愈合情况，较传统检查更安全可靠。整个研究期间，无一例发生与BCL配戴及检查相关的并发症。

既往研究表明，局部使用皮质类固醇激素可以减少角膜上皮糜烂发生的频率[2]，RCES作为一种慢性复发性疾病，激素类药物用药时间偏长，容易导致并发性白内障、青光眼及眼部真菌感染等。本研究首次将非类固醇抗炎药物普拉洛芬滴眼液作为RCES的常规治疗药物来评价其效果。结果显示，普拉洛芬组较对照组患眼角膜愈合时间长，且差异具有统计学意义(P=0.011)。Candar等[16]研究发现，当角膜损伤或糜烂时，角膜释放细胞因子IL-1和IL-6，其升高的水平与损伤的严重程度呈正比。IL-6能通过上调整合素受体促进上皮细胞迁移，诱导伤口愈合[17]。既往研究结果表明，普拉洛芬能显著降低IL-6 水平[18]，故我们认为，普拉洛芬滴眼液可能通过下调IL-6等炎症因子水平减缓了角膜愈合进程，故本研究中普拉洛芬组患眼角膜愈合时间较对照组更长，当然也不乏存在其他原因，尚需基础研究进一步证实。但普拉洛芬的使用并不会降低治愈率，本研究结果显示，普拉洛芬组与对照组患眼治愈率差异无统计学意义(P>0.05)。但普拉洛芬组患眼复发率较对照组显著降低，可能是由于普拉洛芬的长期滴用使眼表充血和眼表炎症减少，从而使眼表更加稳定的原因。

综上所述，在配戴BCL前提下，普拉洛芬滴眼液的应用降低了RCES的复发率，且不加重眼部不适感，可广泛应用于RCES患者。本研究存在不足之处为样本量不够大，可能存在选择偏倚，后续将扩大样本量同时延长随访时间，让研究结果更具科学性及指导意义。