动脉硬化与原发性高血压对心脑血管疾病发病的影响及联合作用：基于8年的随访研究

马一涵 ，李兴雨 ，韩旭 ，刘倩 ，李国 ，吴寿岭 ，吴云涛 *

随着我国经济水平的发展，心脑血管疾病（CVD）发病率日益增加，心血管疾病死亡现已居于城乡居民总死亡原因的首位。中国心血管病患病率处于持续上升阶段，据推算心血管病现患人数为2.9 亿［1］。CVD给国家及个人带来了严重的经济负担，现阶段对CVD危险因素的探究多集中在某一单独指标，而探究两种危险因素对CVD联合作用的研究较少。故探究并寻找CVD可控的联合危险因素成为重要话题。

动脉硬化是CVD的独立危险因素，BEN-SHLOMO等［2］通过对17 635例观察对象的随访发现：主动脉脉搏波传导速度（Aortic pulse wave velocity，aPWV）可以在青年人中识别CVD的高危人群。原发性高血压也是CVD的独立危险因素，已经得到众多研究［3-5］的证实。但以往研究仅关注两因素的独立作用，而未同时考虑两个危险因素的联合作用。开滦研究是一项始于2006年，目前仍在进行的以功能社区人群为基础的CVD危险因素调查及干预的前瞻性队列研究，每两年对观察对象进行一次包括血压测量在内的随访，自2010年起随机对部分观察对象进行臂踝脉搏波传导速度（brachial artery pulse wave velocity，baPWV）检测，并每年对CVD的发病情况进行随访，为探讨开滦队列中动脉硬化和原发性高血压对CVD的联合作用提供了机会。

1 对象与方法

1.1 观察对象 本研究依托开滦研究，将在2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017年 度 随访并完成baPWV测量的人群作为观察对象，对观察对象进行随访并收集CVD数据资料。观察对象均签署知情同意书。随访截止时间为2017-12-31。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）参加2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017 年度随访者；（2）随访同时完成baPWV测量者。排除标准：（1）baPWV测量之前发生心脑血管事件者；（2）踝肱指数（ABI）<0.9者。本研究遵循赫尔辛基宣言，并经过开滦总医院伦理委员会批准（批号：200608）。

1.3 资料收集

1.3.1 血压测量 受检者于体检当日7：00～9：00进行血压测量，测量前30 min内禁止吸烟或饮茶、咖啡，背靠静坐15 min。由统一培训合格的医务人员采用经校正的台式水银血压计测量右侧肱动脉血压，收缩压（SBP）读数取柯氏音第1音，舒张压（DBP）读数取柯氏音第5音。连续测量3次，每次测量间隔1～2 min，取平均值作为测量结果。从2014年开始血压采用欧姆龙（大连）有限公司生产的 HEM-8102A电子血压计测量。

1.3.2 baPWV测量 采用欧姆龙健康医疗（中国）有限公司生产的BP-20RPEⅢ网络化动脉硬化检测装置采集baPWV 数值，通过网络连接，直接读取数据。检查室温保持在22～25 ℃，测量前嘱受检者不吸烟，休息5 min以上，录入受检者性别、年龄、身高、体质量，嘱其穿薄衣，检测开始时受检者保持安静，去枕平卧，双手手心向上置于身体两侧，将四肢血压袖带缚于上臂及下肢踝部，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，袖带下缘距肘窝横纹2～3 cm，下肢袖带气囊标志位于下肢内侧，袖带下缘距内踝1～2 cm，心音采集装置放于受检者心前区，左右腕部夹好心电采集装置，对每位受检者重复测量2次，取第2次数据为最后结果。本研究取左右两侧baPWV值中的较大值进行分析。

1.3.3 人体测量学指标 静息心率测量使用日本光电公司生产的ECG-9130P型心电图机，受检者检查前30 min内禁饮酒吸烟，无剧烈运动，静坐5 min后进行心电图检查，选取肢体导联-Ⅱ导联描记5个连续QRS波群，计算静息心率。身高、体质量采用经校正的RGZ-120型体质量秤测量，受检者脱鞋、脱帽、穿轻便单衣，身高精确到0.1 cm，体质量精确到0.1 kg。体质指数（BMI）＝体质量（kg）/身高2（m2）。

1.3.4 实验室检测 受检者空腹8 h后，于体检当日晨起抽取肘静脉血5 ml用于生化检测。生化检测包括空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等。以上分析均在日立自动化分析仪（7600Auto Matic Analyzer）上进行。

1.3.5 其他指标 吸烟、饮酒、体育锻炼情况，糖尿病，服用降压药物及降糖药物情况。

1.3.6 CVD随访方法 以观察对象完成baPWV测量时点为随访起点，以发生CVD为随访终点，CVD包括脑卒中和心肌梗死，脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，诊断标准采用世界卫生组织标准［6-7］；发生≥2次事件者以首次发生事件的时间和事件为结局，未发生事件者随访截止时间为死亡时间或随访时间（2017-12-31），每年由经过培训的医务人员查阅观察对象在开滦集团所属各医院及市医保定点医院的住院诊断并记录终点事件的情况，诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

1.4 相关定义 平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）：一个心动周期中动脉血压的平均值，计算公式为：MAP=（SBP+2×DBP）/3。原发性高血压［8］：SBP ≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和/或DBP≥90 mm Hg或虽然SBP<140 mm Hg和/或DBP<90 mm Hg但使用抗高血压药物或有原发性高血压史。糖尿病［9］：空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或虽然空腹血糖 <7.0 mmol/L但使用降糖药或有糖尿病史。动脉硬化［10］：baPWV≥1 400 cm/s。吸烟定义为近一年平均每天至少吸一支烟。饮酒定义为近一年平均每日饮白酒（酒精含量50%以上）100 ml，持续至少一年以上；体育锻炼定义为锻炼次数≥3次/周，持续时间≥30 min/次。

1.5 分组 根据观察对象完成baPWV测量时随访情况（是否患有原发性高血压）以baPWV是否>1 400 cm/s（动脉硬化）将观察对象分为非原发性高血压及非动脉硬化组（G1组），非原发性高血压及动脉硬化组（G2组），原发性高血压及非动脉硬化组（G3组），原发性高血压及动脉硬化组（G4组），以G1组为对照组。

1.6 统计学方法 健康体检数据均由各医院经统一培训的专人录入，通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，形成Oracle10.2 数据库；采用SAS 9.4统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验（Kruskal-Wallis）；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用寿命表法计算不同分组中心脑血管事件的累积发病率，并通过Log-rank检验进行比较。采用Cox比例风险模型分析原发性高血压、动脉硬化独立及两者的联合效应对CVD影响的HR。将暴露因素作为交互项放入多因素模型中检验原发性高血压与动脉硬化是否存在交互作用。在敏感性分析中，为排除糖尿病、血脂异常及吸烟对研究结果的影响，分别排除了患有糖尿病、血脂异常及吸烟的观察对象重复进行COX比例风险回归模型分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

参 加 2010—2011、2012—2013、2014—2015、2016—2017年度随访者且随访同时完成baPWV测量者共35 712例，排除baPWV测量之前发生心脑血管事件者644例，排除ABI<0.9者1 248例，共有33 820例观察对象纳入研究，其中男24 774例；年龄22～81岁，平均年龄（48.4±13.6）岁；平均baPWV（1 516±343）cm/s；平均 SBP（132±19）mm Hg。

2.1 4组一般情况比较 4组年龄、男性占比、SBP、DBP、baPWV、心率、BMI、FBG、TC、TG、LDL-C、UA、吸烟、饮酒、体育锻炼、糖尿病、服用降压药物比例、服用降糖药物比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；4组HDL-C比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 四组一般情况比较Table 1 Comparison of general data among the four groups

2.2 累积发病率 平均随访时间（3.34±2.38）年，CVD的发病密度为51.67/万人年，各组CVD累积发病率分别为0.28%、1.94%、1.75%、4.70%，详见表2；经Log-rank检验后，4组CVD累积发病率比较，差异有统计学意义（χ2=443.36，P<0.001），见图1。

图1 四组CVD累积发病率比较Figure 1 Comparison of cumulative incidence of cardio-cerebrovascular disease in four groups

表2 四组CVD的发病情况Table 2 The incidence of cardio-cerebrovascular disease in four groups

2.3 原发性高血压和动脉硬化分别对CVD发病影响的多因素COX比例风险回归模型分析 以是否发生CVD为因变量（赋值：否=0，是=1），以动脉硬化情况（赋值：非动脉硬化=1，动脉硬化=2）、baPWV/baPW的标准差（baPWV-SD）（赋值：实测值）、原发性高血压情况（赋值：非原发性高血压=1，原发性高血压=2）、SBP/SBP的标准差（SBP-SD）（赋值：实测值）为自变量，进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，动脉硬化情况、baPWV-SD、原发性高血压情况、SBP-SD均为CVD发病的影响因素，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 动脉硬化、原发性高血压的联合作用对CVD发病影响的Cox比例风险回归模型分析 以是否发生CVD为因变量（赋值：否=0，是=1），以不同原发性高血压和动脉硬化情况（赋值：G1组=1，G2组=2，G3组=3，G4组=4）为自变量，进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示，与G1组相比，各组发生CVD的HR 95%CI分别为3.33（2.08，5.33）、2.81（1.57，5.03）、5.98（3.79，9.43）。校正相同的混杂因素后，将动脉硬化与原发性高血压交互项带入模型发现，动脉硬化与原发性高血压对CVD发病无交互作用，差异无统计学意义（P=0.789），见表4。

表4 动脉硬化和原发性高血压的联合作用对CVD发病影响的多因素Cox比例风险回归模型Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the combined association of atherosclerosis and essential hypertension with cardio-cerebrovascular disease

2.5 敏感性分析 因为使用降压药物会对血压水平以及动脉硬化程度产生一定影响，为了消除影响，排除在随访期间使用降压药物的观察对象，重复进行多因素Cox比例风险回归模型分析不同原发性高血压和动脉硬化分组对CVD的影响，发现与G1组相比，各组发生CVD的HR 95%CI分别为3.05（1.90，4.91）、2.23（1.12，4.43）、5.66（3.56，9.01），校正相同的混杂因素后，将动脉硬化与原发性高血压交互项带入模型发现动脉硬化与原发性高血压的交互作用比较，差异无统计学意义（P=0.572），见表5。

3 讨论

本研究通过对33 820例观察对象长达3.34年的随访后发现，原发性高血压联合动脉硬化使CVD的发生风险增加，二者具有联合效应。此外，还发现在原发性高血压和动脉硬化程度不一致的人群中，相较于原发性高血压来说，动脉硬化对CVD发生的影响更大。

本研究结果显示，原发性高血压及动脉硬化组发生CVD的风险要高于其余3组，在模型中带入原发性高血压与动脉硬化的交互项后，发现对CVD的发生风险无影响。因此，认为原发性高血压与动脉硬化对CVD的发生具有联合效应，在这种联合效应下CVD的发生风险明显高于只有原发性高血压或只有动脉硬化的观察群体。NIIRANEN等［11］在对2 127例平均年龄60岁的观察对象进行12.6年的随访后发现，患有原发性高血压且动脉硬化程度较高组发生CVD的HR 95%CI为2.25（1.54，3.29），高于单纯患有原发性高血压或单纯动脉硬化增加组，且也未发现原发性高血压与动脉硬化交互项具有统计学意义，本研究结果与之一致。本研究证实原发性高血压与动脉硬化对CVD的发生具有联合作用，二者联合是CVD的危险因素。

同时本研究还发现，与未患有原发性高血压及动脉硬化的观察对象相比，单纯患有原发性高血压与单纯患有动脉硬化的观察对象均会增加CVD的发病风险，且单纯患有动脉硬化组HR高于单纯患有原发性高血压组。血压等CVD危险因素均可以通过积极的药物治疗在几周之内恢复正常，从而降低CVD的发生风险［12-13］。而血压等指标的迅速正常化并不能立即降低动脉硬化程度，因为动脉硬化是由于大动脉管壁弹性蛋白的断裂以及纤维蛋白的增生而导致［14-16］。故相对于原发性高血压来说，动脉硬化对CVD发生的影响更大。

除上述结果外，本研究还将原发性高血压与动脉硬化作为单独变量进行分析，发现原发性高血压与动脉硬化均是CVD的独立危险因素。LEWINGTON等［17］在对全球 61个人群（约 100 万人，40～89岁）的前瞻性观察研究中，基线血压从 115/75 mm Hg 到 185/ 115 mm Hg，平均随访 12 年，结果发现诊室SBP或DBP与脑卒中、冠心病事件、心血管病死亡的风险呈正相关，SBP每升高20 mm Hg或DBP每升高10 mm Hg，CVD发生的风险倍增。本研究还发现SBP每增加一个标准差CVD发生的风险增加。OHKUMA等［18］在对日本的14项队列研究总共14 673例观察对象的荟萃分析发现，baPWV第五分位组比第一分位组发生CVD的风险增加3.5倍，本研究也得到了类似的结果，动脉硬化会增加CVD的发病风险。

原发性高血压联合动脉硬化导致CVD发病风险增加的机制尚不明确，根据本课题组先前研究［19］发现，动脉硬化的发生先于血压升高。故原发性高血压联合动脉硬化导致CVD发病风险增加的原因可能为：（1）大动脉硬化后，血管对血压的缓冲能力下降，导致血压升高［20-21］，增加了对动脉内皮细胞的“剪应力”损伤，加快动脉粥样硬化发生、发展的进程［22-23］，导致CVD发病风险增加。（2）观察对象患有原发性高血压后，体内氧化应激反应增加，造成弹性蛋白的断裂，纤维蛋白的增生，导致动脉硬化［24-25］。原发性高血压与动脉硬化二者联合形成恶性循环，导致动脉粥样硬化程度加深，使CVD发病风险增加。

本研究确定了原发性高血压与动脉硬化对CVD发生风险增加的联合作用，但本研究仍具有一定的局限性。从研究人群的预期寿命来看，随访时间相对较短，可能发生事件数目较真实情况较少，从而低估了CVD的发生风险。期待在随访时间更长的前瞻性队列研究中验证本研究的结果。本研究中观察人群来自开滦研究，开滦研究是功能社区人群为基础的队列研究，所以本研究结果并不能直接推广到其他人群，但本研究中观察人群同质性更高，故研究结果更具有可靠性。

综上所述，原发性高血压与动脉硬化均是CVD的独立危险因素，二者对CVD的发生具有联合作用。

作者贡献：马一涵进行文章的构思与设计，统计学处理，结果的分析与解释，撰写论文；李兴雨进行研究的实施与可行性分析；韩旭进行数据收集；刘倩进行数据整理；李国进行论文的修订；吴寿岭负责文章的质量控制及审校；吴云涛对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。