基于巢氏病例对照研究的醒脑静注射液疑似过敏反应影响因素分析＊

王安铸，王志飞，谢雁鸣，高 阳＊＊，张 敏

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院西苑医院 北京 100089；3.中国人民大学统计学院 北京 100872）

醒脑静注射液是在中医名方安宫牛黄丸的基础上，经现代工艺手段提取的新型水溶性静脉注射液，其主要成分为麝香、冰片、栀子和郁金等，具有清热解毒、凉血活血、开窍醒脑的功效，临床上广泛用于治疗脑血管疾病、颅脑损伤、急性中毒、血管性痴呆、病毒性脑炎、癫痫、肺性或肝性脑病等疾病[1]。现代药理研究[2-3]表明醒脑静注射可以作用于体内的超氧化物歧化酶、清除脑内氧自由基，并能抑制炎症因子TNF-α、IL-8、IL-1、IL-6的表达发挥脑保护的作用。随着醒脑静注射液在临床中的普及和应用，对真实世界中醒脑静注射液临床应用的安全性逐渐受到重视。本研究对全国22家大型三级甲等综合医院医院信息系统（Hospital information system，HIS）数据库中使用醒脑静注射液患者的住院信息进行分析，旨在分析真实世界中脑梗死人群使用醒脑静注射液疑似过敏反应的影响因素，以期减少醒脑静注射液过敏反应的发生，为指导醒脑静注射液临床安全用药提供参考线索和安全性证据，为基于真实世界数据的醒脑静注射液上市后临床安全性再评价研究提供新思路和新方法。

1 材料与方法

1.1 数据来源

本数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的HIS数据仓库，选取2006年10月-2015年12月全国22家大型三甲医院的HIS数据库中使用醒脑静注射液的住院患者，包括基本信息表、西医诊断信息表、医嘱信息表等数据。

1.2 数据规范化

本研究的数据来源于多家医院，考虑到各家医院在同一项目中采纳的标准不尽相同，需要对数据进行规范化处理。参照西医第7版《诊断学》对诊断信息进行规范化；将数据库中记录为商品名称的化学药物转化为化学通用名称并合并相同项。对合并用药，采取合并同种化学成分的方式对化学药物进行规范，将同类药物成分但剂型不同的中成药进行合并，其他中成药保留原始名称，对合并用药的分析均基于标准化后的数据。

1.3 研究对象及数据界定

本研究的研究对象为使用醒脑静注射液后出现疑似过敏反应的人群。疑似过敏反应人群的界定：使用醒脑静注射液后立即停药，并且在24 h以内使用抗过敏药物（苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏、赛庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸钙等）。

1.4 研究设计

根据数据的界定标准，在数据库中使用醒脑静注射液共有48351患者，其中发生疑似过敏反应的病历607例（1.26%），未发生过敏反应病历47744例。采用回顾性巢氏病例对照研究（nested case-control study，NCCS）的设计方法，以性别相同、年龄±5岁作为配比条件，按照1∶4的方法进行匹配，最终纳入3035个数据。将研究对象分为过敏组和对照组，具体如下：过敏组：开始使用醒脑静至停止使用的时间范围在0-24 h，期间仅使用1次，停止使用后的24 h内使用了抗过敏药物，且使用醒脑静注射液前与使用中均未使用抗过敏药物者。对照组：开始至停止使用醒脑静注射液时间>7天，且用药时未使用地塞米松注射液、异丙嗪（非那根）、氯雷他定、维生素C注射液、葡萄糖酸钙注射液等常用抗过敏药物。

1.5 统计方法与软件

采用Logistic回归分析的统计方法，采用SAS.9.2软件包作为分析软件。

2 结果

基于现有HIS数据库信息，结合临床实际情况，考虑最有可能成为过敏反应影响因素的有64个，分别为合并病频数前25位（表1）、合并用药（剔除了苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏、赛庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸钙后数前25位（表1）、住院天数分段、疗程分段、单次剂量、日剂量。运用条件logistic回归进行数据建模分析，采用逐步选择法筛选变量，对使用醒脑静注射液出现疑似过敏反应的影响因素进行分析判断。

表1 合并病及合并用药分布表（前25位）

2.1 合并疾病对比分析

过敏组与对照组相比，脑梗死的P值为0.037，回归系数估值为正；脱位的P值为0.011，回归系数估值为正，提示使用醒脑静注射液合并脑梗死或脱位时发生疑似过敏反应的可能性增加。合并疾病中未见回归系数估值为负数，提示合并疾病中无醒脑静注射液过敏反应的保护因素（表2）。

表2 合并疾病影响因素分析结果

2.2 合并用药对比分析

过敏组与对照组相比，合并用药中地西泮、门冬氨酸钾、丙戊酸钠、碳酸氢钠、呋塞米、胰岛素和疏血通 的P值 分 别 为0.000、0.000、0.015、0.005、0.002、0.001和0.044，回归系数估值为正，提示这些因素可能时使用醒脑静注射液发生疑似过敏反应的影响因素；合并用药中未见回归系数估值为负数，提示合并用药中无醒脑静注射液过敏反应的保护因素（表3）。

表3 合并用药影响因素分析结果

2.3 住院天数对比分析

过敏组与对照组相比，住院天数在4-7天、8-14天、15-28天和>28天时，P值均为0.000，回归系数估值为正，提示住院天数为4-7天、8-14天、15-28天和>28天可能是使用醒脑静注射液发生疑似过敏反应的危险因素；住院天数中未见回归系数估值为负数，提示住院天数中无醒脑静注射液过敏反应的保护因素（表4）。

表4 住院天数影响因素分析结果

2.4 疗程对比分析

过敏组与对照组相比，用药疗程在4-7天、8-14天、15-28天和>28天时，P值均为0.000，回归系数估值为正，提示用药疗程为4-7天、8-14天、15-28天和>28天可能是使用醒脑静注射液发生疑似过敏反应的危险因素；用药疗程中未见回归系数估值为负数，提示用药疗程中无醒脑静注射液过敏反应的保护因素（表5）。

表5 用药疗程影响因素分析结果

2.5 剂量对比分析

过敏组与对照组相比，单次剂量分段的回归系数估值君为正，P值均>0.05，提示单次用药剂量与醒脑静注射的过敏反应可能无关。

3 讨论

3.1 合并疾病的分析

脑梗死是临床常见病，也是醒脑静注射液的主要适应症。Meta分析结果[4]肯定了醒脑静注射液治疗脑梗死的疗效，中国脑梗死的中西医结合专家指南将其纳入治疗推荐[5]。不过也有一些对照试验[6-10]提到了醒脑静注射液在治疗脑梗死时会出现红疹等不良反应（差异无统计学意义），本次研究提示真实世界中脑梗死患者使用醒脑静注射液时发生过敏反应的几率增加，需要进一步的临床观察对其安全性进行验证。

本研究还发现合并脱位时，使用醒脑静注射液发生过敏反应的几率增加。这一现象我们认为可能还与脑卒中有关，首先脱位在脑卒中患者中十分常见，如肩关节半脱位在脑卒中患者中的发生率达到17%-81%[11]；另外卒中后患者发生跌倒风险增加，有报道[12]称约40%的患者在患病6月内出现过跌倒，增加了脱位的几率。

3.2 合并用药的分析

醒脑静注射液与地西泮、门冬氨酸钾、丙戊酸钠、碳酸氢钠、呋塞米、胰岛素和疏血通联合用药时发生过敏反应的可能性大，其原因可能与配伍不当有关。配伍不当是中药注射剂发生不良反应的常见原因[13]。中药制剂组成复杂，某些成分在体内吸收、分布、代谢和排泄机制目前尚不清楚，与其他药物配伍使用的时候可能发生PH变化、沉淀、浑浊、变色等现象，使不良反应发生几率增加。

地西泮属于镇静催眠药苯二氮䓬类，丙戊酸钠主要在中枢神经系统起作用，二者均是临床常用的抗癫痫药物[14]。临床观察[15,16]显示醒脑静注射液和地西泮合用对于缓解癫痫持续状态有不错的疗效，不过地西泮临床上发生过敏反应十分少见；丙戊酸钠属于广谱的抗癫痫药物，虽然效果较好，但有效血药浓度范围小，不良反应多见[17-19]，有小样本研究[20]观察发现醒脑静联合拉莫三嗪、丙戊酸钠治疗老年脑卒中继发性癫痫与拉莫三嗪联合丙戊酸钠相比，虽然差异无统计学意义，但不良反应发生率高（前者10.53%，后者7.89%）。考虑到二者与醒脑静注射液临床应用情况多见，虽然没有明确的证据肯定是危险因素，临床应用时还是应该引起重视。

门冬氨酸钾镁注射液是临床上常用的电解质补充药物，标准规定PH值为6.2-7.8，临床上发生过敏反应并不罕见[21,22]。碳酸氢钠属于碱性药物，常规使用发生不良反应很少见[23,24]。醒脑静注射液的标准PH为5.0-7.0，对21批醒脑静注射液质量分析发现PH的平均值为6.4，偏酸性[25]。二者与醒脑静注射液合用时，是否影响了醒脑静注射液的PH，使理化性质发生改变诱发过敏反应，还需要进一步的验证。

有研究[26]考察醒脑静注射液与9种药物联合配伍后的稳定性，发现醒脑静注射液与丹参川芎嗪注射液配伍后稳定性出现变化，提示醒脑静注射液与其他中药注射液联合应用时可能存在问题，虽然观察的药物较少，但应该引起我们的重视。疏血通注射液的主要原料是水蛭和地龙，是临床常用的治疗缺血性脑血管病的药物[27]。通过对32546例疏血通注射液医院集中监测研究发现不良反应64例，属于偶见不良反应，在临床应用中安全性较好[28]。呋塞米是临床常用的袢利尿剂，文献报道与多种药物存在配伍禁忌[29]。二者与醒脑静注射液合用时可能发生沉淀、浑浊，进而成为过敏反应的危险因素。

胰岛素糖尿病人重要的治疗手段，胰岛素开始应用于临床时由于纯度和种属问题过敏较为普遍，不过随着技术的进步，胰岛素过敏已经很少见了[30]。中国成年人中糖尿病的总患病率为10.9%，糖尿病前期的患病率为35.7%[31]。面对如此庞大的患者，醒脑静注射液和胰岛素合用时过敏风险增加，提示对于糖尿病病人输注醒脑静注射液应该慎重。

3.3 住院天数和疗程的分析

住院天数分段除3天以下、用药疗程除1-3天外，均可能增加使用醒脑静注射液发生过敏反应的风险，这也提醒我们在临床应该醒脑静注射液时，应考虑短期应用。

3.4 本研究的创新性及不足

本研究结果可以为醒脑静注射液的临床应用提供思路，特别应注意患者的合并疾病、合并用药、住院天数和疗程。与传统的队列研究相比，巢式病例对照研究具有低偏倚、高效率的优点[32]；研究数据来源于HIS数据库，更能反映真实世界的医疗水平。考虑到本研究使用的是回顾性数据，且研究数据也是根据患者是否使用抗过敏药物推测获得，缺乏过敏反应的判断。因此本研究得到的可疑过敏反应影响因素仅做为临床应用的参考，还需要进一步的临床试验进行验证。