漫谈“类器官”领域的门门道道

○程 醉

培养“类器官”

小孩子淘气顽皮时，耳朵总是最“受罪”的器官。一旦不听话，大人们就会拧耳朵或揪耳朵。站在理性的角度来看，听不听话其实和耳朵并没有关系，或者说拧疼耳朵也不会让调皮的孩子听话起来。

那么，能不能换一只“听话”的耳朵呢？

理论上来说，是可以的。我们只需要借助“类器官”研发领域的一些新技术大致上就能实现这个愿望。不过，要搞清楚类器官领域的新技术，我们首先就得知道什么是类器官。

从狭义上来说，类器官是指由动物的细胞质分化形成的、执行着类似于动物的某些器官的功能的结构。

显而易见，培养类器官是类器官技术中最基础也是最核心的技术之一。那么，我们如何能获得一个需要的类器官呢？简单地说，就是将分离出来的胚胎或多能干细胞培养在一种细胞外基质的支架上。细胞外基质俗称“基质胶”，是一种凝胶状物质，细胞能够在其中三维生长。

这个技术对培养基的要求比较高，它不但需要具备IV 型胶原蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、硫酸肝素蛋白聚糖等成分，同时还需要具有较高的拉升强度。并且，这种培养基质胶一般需要存储于-20℃～-80℃的低温环境中。

在培养基质胶中植入细胞之后，它们两者之间的信号通路与细胞在人体内发育与稳态维持的信号通路大致是相同的。因此，科学家就可以通过在培养基质胶中添加添加因子、生长因子和小分子等，来激活或者抑制参与类器官形成所依赖的特定信号通路。也就是说，根据制备不同类器官的需要，来使用不同的添加物组合。

目前，我们已经能够通过类器官培养技术获得肝、脑、肠、胰腺、前列腺、视网膜等具有部分关键生理结构和功能的类组织器官。

那么，培养出来的类器官究竟又有哪些用处呢？

微型“类器官”

类器官的应用领域十分广泛，而且潜力惊人。与传统在营养液中培养细胞不同的是，在培养基质胶中三维培养的类器官包含多种细胞类型，突破了细胞间单纯的物理接触联系，出现了更加紧密的细胞与基质间高度的相互作用，从而形成具有功能的“微器官”。

这些微型器官能更好地用于模拟器官组织的发生过程及生理病理状态。比如说，微型的脑器官就能够帮助我们解决人为什么是左撇子或右撇子等问题。而这类人类特有的问题又是无法通过对动物的研究来获取答案的。

培养一个微型的人类大脑，这个看似破天荒的“大项目”，实际上在科学家看来也并非难事。尤其让人大吃一惊的是，科学家们培育微型大脑所使用的竟然只是普通的皮肤细胞。他们先利用蛋白质，将这些皮肤细胞转化为干细胞。随着干细胞的不断生长，脑细胞也渐渐分化了出来。然后，科学家停止了对细胞的养分供应。由于某种我们尚不清楚的原因，脑细胞在所有细胞中会存活得最久。最后，再把脑细胞植入培养基质胶并放入孵化器中进行培养。

在培养微型大脑进行研究的基础上，科学家已经找到了促进人类大脑皮层生长的方法，也就是增加的神经祖细胞的增殖能够促进人大脑类器官中的皮层组织扩大和增加皮层的褶皱。

这一发现意义重大，因为大脑皮层也被认为是我们人类拥有独特智慧的基础。这意味着在不远的将来，全世界的“笨蛋”和“傻瓜”们都有的救了。

移植“类器官”

在我国，每年大约有30 万患者在等待着器官移植，但其中只有大约三十分之一的人能够获得器官移植的机会。他们在面对高额医疗费用的同时，还不得不承受术后可能出现的排斥反应以及终生服药等问题。

使用类器官培养技术获得类器官，再移植到人体内，用于修复受损的器官，一直是科学家们最希望达到的目的。不过，目前我们还只是看到了希望，距离类器官移植还有很长的路要走。

其中，类器官缺乏血管系统是一个最主要的问题。众所周知，血管是人体器官生长发育中获取能量的重要结构。没有这一系统，类器官根本无法在人体内存活。同时，迄今为止，科学家们也无法让类器官拥有结缔组织和免疫系统。

不过，目前国外已经有科学家将通过类器官培养技术获得的肝脏和小肠移植到了实验用的小白鼠体内，这些类器官在短时间内发挥出了它们应有的作用。大致上来说，类器官移植在动物实验中迈出了很大的一步，距离成功已是一步之遥。

另外，也有科学家将通过类器官技术培养的微型组织，移植到早产儿的体内，希望能够在其体内培养出一个类肠道，用以治疗其因为感染导致的肠道损伤。

据类器官领域的顶级专家们预测，大约在10 年之后，类器官人体移植技术便可获得成功。

抗癌“类器官”

癌症一直是威胁人类健康的一大顽疾，它是由于基因突变导致人体某些细胞不受控制地增殖而引起的疾病。早期和中期癌症的治愈率较高，但晚期癌症通常只能得到控制，不能完全治愈。

在临床治疗中，医生们发现即便癌细胞出现在同一器官中，每个恶性肿瘤其实都是不同的。它们各自由携带不同突变的细胞混合物构成，这些突变决定了治疗是否能有效地发挥作用。培养患者的恶性肿瘤细胞，并开展抗癌药物筛查，最终确定使用何种药物，是治疗癌症的关键。

过去，医生们一般是在培养皿中培养恶性肿瘤的二维细胞系，或者是在小鼠模型中展开这项工作。然而，二维细胞培养并不是细胞生长的天然状态，因而细胞的基因表达、信号转导和形态学都可能与天然有异。小鼠模型不但耗费时间和资源，并且其同样与人类癌症的通路差异很大。

类器官技术的应用，能够比二维细胞系更接近复制出原发肿瘤的一些关键特性，同时也比小鼠模型节省时间和资源。简而言之，医生能够更快、更准确地找到适合癌症病人使用的药物。虽然不一定能拯救患者的生命，但至少能够改善他们的临床结局，也就是能延长生命。

打印“类器官”

类器官培养技术目前还难以达到毫米级以上，也就是无法达到人体内器官的大小，这就限制了它在再生医学等方面的应用。而生物3D 打印技术可以在三维空间中实现细胞和生物材料的精准空间排列，但它又无法让细胞组织自己实现宏观排列，也就是无法自行生长。

因此，如果能够将类器官培养技术和生物3D 打印技术相结合，就有可能获得高度仿真的厘米级类器官产品。理论上来说，这应该是一种基于显微镜的生物打印设备。其工作原理大致是先依次抽吸细胞并将细胞准确沉积在细胞培养基质胶的液体前体内部，再通过调节喷嘴尺寸、流速和打印速度，控制最终的细胞密度。

然后，等第一次打印的细胞培养发育出一定的形态和功能之后，再将其放回打印机进行第二次打印。也就是在第一次打印并发育的细胞组织周围打印第二种细胞组织。通过这种方法，科学家最终能够精准控制打印细胞组织的发育。

毋庸置疑，打印类器官是一项非常复杂、困难的技术，涉及到医学、影像学、物理学、生物学等方面的专业知识和尖端技术。目前，打印类器官的技术尚处于实验室阶段。不过，一些科学家认为，不到万不得已不能用有限技术制成的器官对接无限复杂的人体系统，因为一旦植入体内，会产生哪些副作用我们还一无所知。