术后辅助化疗对浸润性乳癌病人血脂水平的影响

公蒙蒙,王海波

(1 青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心,山东 青岛 266003;2 蒙阴县人民医院乳腺外科)

乳癌在我国发病率呈逐年上升趋势,并且越来越年轻化[1]。相关研究表明,三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL)等是心脑血管疾病的重要影响因素之一[2]。另外有研究表明,血脂升高可显著增加乳癌发病的风险,同时血脂异常也是乳癌预后较差的一项指标[3]。本文对乳癌术后以蒽环类药物为主辅助化疗病人的临床资料进行回顾性分析,探讨化疗对乳癌病人血脂水平的影响,以及引起血脂水平变化的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2014年1月—2019年12月就诊于青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心病人临床资料,选取232例术后以蒽环类药物为主的辅助化疗乳癌病人,均为女性,年龄25～70岁,平均(50.2±12.6)岁,所有病例均行手术治疗且病理确诊为浸润性乳癌。化疗方案均使用表柔比星联合环磷酰胺方案或者4周期表柔比星联合环磷酰胺序贯4周期紫衫类化疗药物,选取前4个化疗周期病人为研究对象,每周期化疗持续2～5 d,3周为一化疗疗程。所有病人均使用中国临床肿瘤学会(CSCO)乳癌诊治指南推荐化疗方案、剂量。排除标准:①男性;②口服降血脂药物者;③合并其他部位恶性肿瘤者;④严重心、肝、肾功能异常者;⑤既往行放化疗及内分泌治疗者;⑥相关资料缺失者。另外选取青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心同期收治、雌激素受体及孕激素受体(HR)阳性、术后辅助内分泌治疗病人198例作为对照组。

1.2 研究方法

收集辅助化疗病人化疗前1 d及第4周期化疗结束后14 d,对照组内分泌治疗前1 d及治疗5年后TG、TC、HDL、LDL 检测值,以及辅助化疗病人体质量指数(BMI)。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布计量资料用表示,数据间比较应用t检验;不符合正态分布计量资料采用M(P25,P75)描述,数据间比较采用独立样本Mann-WhitneyU检验。临床相关因素对相关指标变化的影响使用χ2检验;以TG、TC、HDL、LDL 的浓度变化作为因变量,将χ2检验结果中有差异的影响因素纳入多因素Logistic回归模型,分析影响病人TG、TC、HDL 水平变化的独立危险因素。根据回归分析结果并结合专业知识,纳入自变量构建TC、LDL、TG 升高的Logistic预测模型并应用R 软件绘制诺模图。以P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 术后辅助化疗对浸润性乳癌血脂水平影响

浸润性乳癌病人术后辅助化疗后TG、TC、LDL值均较化疗前升高(t=-10.34～-8.02,P＜0.01),HDL值较化疗前下降(t=5.31,P＜0.01);化疗前后BMI值比较,差异无显著性(t=-1.89,P＞0.05)。见表1。

表1 浸润性乳癌化疗前后血脂水平及BMI比较(n=232,c/mmol·L-1,)

表1 浸润性乳癌化疗前后血脂水平及BMI比较(n=232,c/mmol·L-1,)

注:*BMI单位为kg/m2。

2.2 单因素分析浸润性乳癌病人术后血脂水平的影响因素

单因素分析显示,年龄及是否绝经影响病人化疗前后TG 水平(χ2=12.170、8.561,P＜0.01),组织学分级和肿瘤长径的大小也在一定程度上影响浸润性乳癌病人化疗前后TC水平(χ2=7.452、7.276,P＜0.01);病人年龄、是否绝经及分子分型是化疗后HDL降低的影响因素(χ2=8.244～8.937,P＜0.01),年龄是化疗后LDL 升高的影响因素(χ2=4.110,P＜0.05),而腋窝淋巴结是否转移与血脂及BMI的变化无关(P＞0.05)。见表2。

表2 浸润性乳癌辅助化疗后血脂水平及BMI变化的单因素分析(例(χ/%))

2.3 多因素分析浸润性乳癌病人术后血脂水平的影响因素

将单因素分析显示的影响病人血脂水平变化的危险因素纳入Logistic回归模型进行分析,结果显示,浸润性乳癌年龄≤50岁病人化疗后TG 升高更明显(OR=2.238,P=0.045),组织学分级为Ⅲ级(OR=2.082,P=0.037)、肿瘤长径＞2 cm(OR=1.813,P=0.046)病人化疗后TC升高更明显,非三阴性乳癌病人化疗后HDL 降低更明显(OR=3.142,P=0.003)。见表3～5。

表3 影响辅助化疗后TG 升高因素Logistic回归分析

表4 影响辅助化疗后TC升高因素Logistic回归分析

表5 影响辅助化疗后HDL降低因素Logistic回归分析

2.4 诺模图及ROC曲线分析

2.4.1TC 升高 通过建立TC 升高的诺模图分析显示,每种指标所起的作用大小不同,最大得分为100分,年龄(Age)≤50岁评分为47 分,组织学分级(Histological grading)Ⅲ级评分为100 分,腋窝淋巴结(ALN metastasis)阴性评分为50分,肿瘤长径(Tumor diameter)＞2 cm 评分为90分;组织学分级Ⅲ级以及肿瘤长径＞2 cm 在TC 升高中占比较大,且当总分达到180分时,TC 升高的概率达到80%以上(图1A)。ROC曲线分析显示,TC的曲线下面积(AUC)=0.747,95%CI为0.698～0.796,该模型的最佳截断点为0.660,此时灵敏度为65.8%,特异度为79.7%,准确度为70.3%。见图1D和表6。

2.4.2LDL升高 通过建立LDL 升高的诺模图分析显示,每种指标所起的作用大小不同,最大得分为100分,年龄≤50岁评分为65分,组织学分级Ⅲ级评分为90分,腋窝淋巴结阴性评分100分,肿瘤长径＞2 cm 评分55分;组织学分级Ⅲ级以及腋窝淋巴结阴性在LDL 升高中占比较大,且当总分达到275分时,LDL升高的概率达到90%以上(图1B)。ROC曲线显示,LDL 的AUC=0.868,95%CI为0.816～0.920,诊断价值较好,该模型的最佳截断点为0.764,此时灵敏度为87.5%,特异度为79.7%,准确度为85.3%。见图1E和表6。

2.4.3TG 升高 诺模图分析显示,每种指标所起的作用大小不同,最大得分为100分,年龄≤50岁评分为100分,未绝经评分20分,腋窝淋巴结阴性评分50 分,肿瘤长径＞2 cm 评 分60 分(图1C)。ROC 曲 线 显 示,TG 的AUC=0.661,95%CI为0.582～0.740,诊断价值为一般,该模型的最佳截断点为0.570,此时灵敏度为73.7%,特异度为62.5%,准确度为69.8%。见图1F和表6。

图1 TC、LDL和TG升高的诺模图和ROC曲线

表6 ROC曲线分析AUC及95%CI

2.5 辅助化疗和内分泌治疗对血脂水平影响比较

独立样本Mann-WhitneyU检验显示,浸润性乳癌病人经过以蒽环类化疗药物为主的辅助化疗后TC的升高幅度较内分泌治疗5 年后升高幅度大(Z=-2.43,P＜0.05),浸润性乳癌病人化疗后TG、HDL、LDL异常幅度和内分泌治疗5年后差异无显著性(Z=-1.73～0.55,P＞0.05)。见表7。

表7 浸润性乳癌病人术后辅助化疗及内分泌治疗前后血脂水平变化幅度比较(c/mmol·L-1,M(P 25,P 75))

3 讨 论

有学者研究发现,化疗可在一定程度上影响乳房恶性肿瘤病人的血脂水平,但药物在杀灭肿瘤细胞的同时也对乳癌病人的其他生理指标有一定的影响[4]。也有学者研究指出内分泌治疗可引起血脂的显著异常,但目前国内尚无化疗和内分泌治疗对血脂影响幅度的报道。本文创新性地对化疗和内分泌治疗对血脂的影响幅度进行了比较,并且创新性地建立了预测TG、TC、LDL 升高风险的诺模图以及ROC曲线。本文研究结果显示,以蒽环类化疗药物为主的术后辅助化疗可引起浸润性乳癌病人的血脂水平异常,与年龄、是否绝经、肿瘤长径以及组织学分级、分子分型等因素相关。TC 和LDL 升高以及HDL降低容易导致冠状动脉形成粥样硬化性斑块,大大提高了心脑血管等相关疾病发生率[5]。本研究显示,浸润性乳癌病人经过以蒽环类为主的方案化疗后TC、TG、LDL水平较化疗前明显升高,HDL明显降低,而BMI变化不显著,考虑其原因可能为:癌细胞因子介导引起相应的急性期反应,在一定程度上影响血脂水平。TC 是细胞膜不可缺少的一部分,细胞的增殖需要胆固醇的参与,化疗后血液中癌细胞的数量降低,细胞增殖减少,胆固醇的需求也会降低[6]。蒽环类药物化疗导致HDL 水平下降,其机制可能是下调了肝脏细胞的X 受体中一种名为α的转录因子[7]。LI等[8]对394例乳癌病人化疗前后血脂指标分析发现,化疗后TG、LDL、载脂蛋白B水平均明显高于化疗前,而HDL 水平低于化疗前,与本研究结果基本一致。

本文对232例浸润性乳癌病人以蒽环类化疗药物为主的化疗前后血脂水平与年龄、绝经状态、腋窝淋巴结是否转移、组织学分级、分子分型、肿瘤长径等关系进行相关分析,结果显示,年龄与是否绝经是影响病人血脂变化的危险因素。我国女性乳癌高发年龄在45～55岁[1],此年龄段绝大多数病人处于围绝经期状态。术后辅助化疗导致卵巢损害,其产生的雌激素及孕激素水平也会相应减少,这在一定程度上影响了TG、TC、HDL、LDL 水平,这与张雯娟等[9]的研究结果基本一致。另外,Logistic回归分析以及诺模图分析显示,浸润性乳癌术后辅助化疗病人组织学分级Ⅲ级、肿瘤长径＞2 cm 导致病人化疗后TC水平升高明显,具体机制不明确。分析其可能机制:组织学分级高、肿瘤长径大的病人血液中存留的癌细胞数量多、负荷重,而化疗导致肿瘤负荷减低,癌细胞的数量下降,胆固醇的需求也进一步降低,从而引起TC升高。本文结果显示,浸润性乳癌化疗病人病理分子分型为非三阴性是HDL 降低的独立危险因素。国外有研究表明,HDL和TG 水平与三阴性乳癌有相关性,TG 或HDL有可能参与三阴性乳癌的某种信号转导,具体机制尚不明确[10]。本研究结果与其不一致,可能与选取的研究对象年龄、体质等不同有关,今后需要更大样本量的研究,进一步探讨分子分型与HDL 水平的关系及其可能的机制。另外,有学者认为病人血脂出现异常,可能是化疗药物的累积毒性在一定程度上损伤了肝脏,影响了肝脏对脂肪代谢的调控。

有研究表明,HR 阳性乳癌病人经过5年辅助内分泌治疗特别是芳香化酶抑制剂治疗后,病人血脂出现明显变化,但关于化疗和内分泌治疗对血脂的影响幅度目前未见文献报道。本研究纳入198例术后辅助内分泌治疗的乳癌病人作为对照组,结果显示化疗后病人TC升高幅度较内分泌治疗后升高幅度大,化疗后TG、HDL、LDL 异常幅度和内分泌治疗5年后血脂异常幅度基本一致。临床医师通常更关注内分泌治疗对于血脂水平的影响,往往忽略了化疗对血脂水平的影响。本研究证实了化疗也可引起血脂紊乱,其变化幅度不亚于内分泌治疗引起的血脂异常变化幅度。

综上所述,乳癌病人术后化疗要关注血脂相关指标的变化,特别是建立诺模图预测模型,有针对性地管理血脂,及早对乳癌术后辅助化疗病人的血脂进行干预,降低乳癌病人因心脑血管疾病死亡以及复发及转移的风险。